磷酸丝氨酸磷酸酶； PSPH

HGNC 批准的基因符号：PSPH

细胞遗传学位置：7p11.2 基因组坐标（GRCh38）：7:56,011,064-56,051,444（来自 NCBI）

▼ 描述

PSPH 基因编码磷酸丝氨酸磷酸酶（EC 3.1.3.3），它催化 L-丝氨酸合成的最后且不可逆的步骤（Vincent 等人总结，2015）。

▼通过淀粉凝胶电泳进行克隆和表达，Moro-Furlani 等人（1980）在多种组织中检测到 PSP 的多种同工酶。他们认为罕见的电泳变异可能是由于结构位点的等位基因变异造成的，而常见的变异则由于二次修饰而存在。在杂合子（PSP2-1 和 PSP3-1）中观察到的 3 带同工酶模式表明 PSP 是二聚体。

科莱等人（1997）克隆了人类PSP cDNA，其编码225个氨基酸的多肽。cDNA 被表达并产生具有预期磷酸酶活性的 25-kD 蛋白质。

▼ 测绘

通过体细胞杂交的研究，Koch 等人（1983）将 PSPH 的结构基因分配给 7 号染色体的 pter-q22 区域。通过对 7p 结构异常的患者的研究，Novell 和 Dalpiccola（1988）将 PSPH 细化为 7p15.2-p15.1。在患有与 7pter-p15 三体性相关的不平衡易位的患者中，PSP 活性增加（Caiulo 等，1989）。

贾肯等人（1997）指出 Koch 等人将 PSPH 基因分配给 7p（1983）以及 Novelli 和 Dalpiccola（1988）基于基因剂量分析。通过基因组序列分析，Veiga-da-Cunha 等人（2004）发现PSPH基因位于7p11。

▼ 分子遗传学

磷酸丝氨酸磷酸酶缺乏症

在一名患有磷酸丝氨酸磷酸酶缺乏症（PSPHD; 614023）的患者中，该患者还患有 Williams-Beuren 综合征（WBS; 194050），最初由 Jaeken 等人报道（1997），Veiga-da-Cunha 等人（2004）鉴定了 PSPH 基因中 2 个突变的复合杂合性（172480.0001; 172480.0002）。他们指出，PSPH 基因与弹性蛋白基因（ELN；130160）相隔 16.5 Mb，弹性蛋白基因是与 WBS 相关的几个基因之一。作者得出的结论是，该患者的两种疾病之间没有联系。

在患有 PSPHD 的巴基斯坦近亲家庭的受影响成员中，Vincent 等人（2015）鉴定出 PSPH 基因中的纯合错义突变（A35T; 172480.0004）。通过候选基因的纯合性作图和桑格测序发现的突变与该家族中的疾病分离。酶分析表明，突变蛋白的活性比野生型蛋白低约 10 倍。

关联待确认

有关 PSPH 基因变异与 Neu-Laxova 综合征之间可能关联的讨论，请参阅 172480.0003（请参阅 256520）。

▼ 动物模型

在国际小鼠表型联盟（IMPC）创建的 1,751 个敲除等位基因的研究中，Dickinson 等人（2016）发现敲除人类 PSPH 的小鼠同源物是纯合致死的（定义为在断奶前筛选至少 28 只幼崽后不存在纯合小鼠）。

▼ 等位基因变体（4 个选定示例）：.

0001 磷酸丝氨酸磷酸酶缺乏症
PSPH、ASP32ASN
Jaeken 等人最初报道了一名患有磷酸丝氨酸磷酸酶缺乏症（PSPHD; 614023）的患者（1997），Veiga-da-Cunha 等人（2004）鉴定了 PSPH 基因中 2 个突变的复合杂合性：导致 asp32 到 asn（D32N）取代的 94G-A 转变，以及导致 met52 到 thr（M52T; 172480.0002）取代的 155T-C 转变。D32N 变化发生在蛋白质相当保守的区域，M52T 变化发生在极其保守的区域。患者的父亲和母亲分别为D32N和M52T突变杂合子，表明为常染色体隐性遗传。体外表达研究表明，D32N 突变使酶活性降低 50%，M52T 突变几乎消除了酶活性。

.0002 磷酸丝氨酸磷酸酶缺乏症
PSPH，MET52THR
用于讨论 Veiga-da-Cunha 等人在磷酸丝氨酸磷酸酶缺乏症（PSPHD；614023）患者中以复合杂合状态发现的 PSPH 基因中的 met52-to-thr（M52T）突变（2004），参见 172480.0001。

.0003 意义不明的变体
PSPH，1-BP DEL，267C
该变体被归类为意义不明的变体，因为其对 Neu-Laxova 综合征（参见 256520）的贡献尚未得到证实。

在患有 Neu-Laxova 综合征的胎儿的未受影响的相关父母和未受影响的同胞中（参见 256520），Acuna-Hidalgo 等人（2014）在 PSPH 基因中发现了一个杂合 1-bp 缺失（c.267delC），导致移码和提前终止（Gly90AlsfsTer2），预计会导致功能完全丧失。作者据此推断胎儿的突变是纯合的；胎儿的 DNA 无法用于测试纯合性。外显子组测序项目数据库中不存在该突变；没有对该变体进行功能研究。胎儿患有多种先天性异常，包括宫内生长迟缓、小头畸形、低位耳、扁平鼻、小下颌、口腔异常、指和四肢畸形、摇底足、鱼鳞病和乳头间距过大。阿库纳-伊达尔戈等人（2014）指出，该表型的一些特征与 PSPH 缺陷中报道的特征重叠，但比这些特征更严重，这表明 NLS2 的产前致死率代表了表型谱中更严重的一端。研究结果强调了丝氨酸在早期胚胎和胎儿发育中的至关重要性。

.0004 磷酸丝氨酸磷酸酶缺乏症
PSPH，ALA35THR
Vincent 等人在患有磷酸丝氨酸磷酸酶缺乏症（PSPHD; 614023）的巴基斯坦近亲大家庭中受影响的成员中（2015）在 PSPH 基因中鉴定出纯合 c.103G-A 转换（c.103G-A, NM_004577.3），导致催化位点附近小疏水口袋中高度保守的残基发生 ala35 至 thr（A35T）取代。该突变是通过纯合性作图和候选基因测序发现的，与该家族中的疾病分离，并且在 dbSNP（版本 138）、1000 基因组计划或外显子组变异服务器数据库或 250 个巴基斯坦对照中不存在。酶分析显示，突变蛋白的活性比野生型低约 10 倍，并且 2 名测试患者的血浆丝氨酸和甘氨酸水平降低。