核受体亚科 1，D 组，成员 1； NR1D1

甲状腺激素受体，α-1 样；THRAL
REV-ERBA-α
REV-ERB-α
ERBA 相关 1；EAR1

HGNC 批准的基因符号：NR1D1

细胞遗传学位置：17q21.1 基因组坐标（GRCh38）：17:40,092,793-40,100,589（来自 NCBI）

▼ 克隆和表达

病毒癌基因 v-erbA 的细胞同源物是核受体超家族的成员，它在信号分子和转录反应之间提供直接联系。拉扎尔等人（1989）分离出与 ERBA（190120）同源的大鼠基因，该基因是从 ERBA 基因的相反链转录的。他们将基因命名为 Rev-ERBA-α。

宫岛等人（1989）克隆了人类 Rev-ERBA-α 和 ERBA 基因，分别将它们称为 EAR1 和 EAR7。EAR1 基因编码预测的 614 个氨基酸的蛋白质。Northern 印迹分析检测到所有测试组织中 2.9-kb EAR1 mRNA 的表达。

▼ 生化特征

赵等人（1998）以 2.3 埃的分辨率描述了 Rev-ERBA-α 受体 DNA 结合区域的晶体结构。

▼ 基因功能

哺乳动物的昼夜节律是由反馈回路产生的，其中 BMAL1（602550）和 CLOCK（601851）（正肢的参与者）激活隐花色素（参见 601933）和周期（PER；参见 602260）基因（负肢的组成部分）的转录。BMAL1 和 PER 转录周期显示几乎相反的阶段，因此受不同机制控制。普雷特纳等人（2002）确定 REV-ERB-α 是循环 BMAL1 转录的主要调节因子。昼夜节律 REV-ERB-α 表达由一般反馈环路的组成部分控制。因此，REV-ERB-α构成了分子连接，通过该分子连接，阴性肢体的成分驱动阳性肢体成分的反相表达。虽然 REV-ERB-α 会影响周期长度并影响时钟的相移特性，

Ueda 等人使用基于基因组、分子和细胞生物学技术的系统生物学方法（2002）分析了光/暗循环和持续黑暗下的视交叉上核和肝脏全基因组表达模式。上田等人（2002）确定了新鉴定的循环基因的人类直系同源物的转录起始位点，然后进行生物信息学搜索，以寻找一天中特定时间的表达与转录起始位点周围的转录因子反应元件之间的关系。上田等人（2002）证明了 Rev-ErbA/ROR 响应元件在昼夜节律夜间基因表达中的作用，其与 BMAL1 同相，与 PER2（603426）振荡反相。上田等人（2002）使用体外验证系统验证了他们的观察结果，其中用时钟控制报告载体瞬时转染的培养成纤维细胞表现出强大的昼夜节律生物发光。上田等人（2002）在视交叉上核中发现了 7 个循环基因，其直系同源物的启动子区域具有推定的 cAMP 反应元件（CRE:TGACGT），其阶段巩固到主观日。上田等人（2002）还在视交叉上核中发现了10个循环基因，其直向同源物的启动子区域具有推定的Rev-ErbA/ROR反应元件（AGGTCA），Rev-ErbA和ROR家族成员与其结合。鉴定出的 10 个基因包括 BMAL1 和 E4BP4（605327），它们在视交叉上核和肝脏中表现出与 PER2 振荡类似的昼夜节律表达反相。上田等人。

REV-ERB-α 在脂肪形成过程中被显着诱导（Chawla 和 Lazar，1993）。Coste 和 Rodriguez（2002）确定，在人肝细胞中转染和表达的 REV-ERB-α 特异性抑制 APOC3（107720）启动子活性。通过缺失和定点诱变实验，他们表明 REV-ERB-α 与 APOC3 基因近端启动子中的一个元件结合，该元件也是 ROR-α-1（600825）元件。他们提供了 REV-ERB-α 和 ROR-α-1 在调节 APOC3 启动子方面的串扰的证据。

埃切加雷等人（2003）证明小鼠肝脏核心时钟机制的转录调控伴随着 H3 组蛋白（见 602810）乙酰化的节律，并且 H3 乙酰化是 Cry 抑制作用的潜在目标。Per1（602260）、Per2 和 Cry1 基因的启动子区域在 H3 乙酰化和 RNA 聚合酶 II（参见 180660）结合中表现出昼夜节律，与相应的稳态 mRNA 节律同步。组蛋白乙酰转移酶 p300（602700）在体内以时间依赖性方式与 Clock 一起沉淀。此外，Cry 蛋白抑制 p300 诱导的 Clock/Bmal1 介导的转录增加。埃切加雷等人（2003）得出结论，相对于 Per 节律，Cry1 mRNA 节律的时间延迟，

为了从系统层面理解调节生物钟的转录回路，Ueda 等人（2005）在对进化保守的顺式元件的全面监测和转录动力学的测量中，鉴定了 16 个时钟和时钟控制基因上的时钟控制元件。上田等人（2005）发现 E 框（CACGTG）和 E-prime 框（CACGTT）按照抑制子先于激活子的模式控制 Per1、Nr1d2（602304）、Per2、Nr1d1、Dbp（124097）、Bhlhb2（604256）和 Bhlhb3（606200）转录的表达，导致转录活性延迟。RevErbA/ROR 结合元件还通过阻遏物先于激活物模式调节 Arntl、Npas2（603347）、Nfil3、Clock、Cry1 和 Rorc 的转录活性。DBP/E4BP4 结合元件控制 Per1 的表达，Per2、Per3（603427）、Nr1d1、Nr1d2、Rora 和 Rorb 通过阻遏-反相-激活机制产生高振幅转录活性。上田等人（2005）认为 E/E-prime 框的调节是哺乳动物生物钟的拓扑脆弱性，这一概念已使用体外表型测定系统进行了功能验证。

尹等人（2006）证明 GSK3-β（605004）磷酸化并稳定孤儿核受体 Rev-erb-α，这是生物钟的负成分。细胞的锂处理导致 Rev-erb-α 快速蛋白酶体降解并激活时钟基因 Bmal1。Rev-erb-α 的一种形式对锂不敏感，会干扰昼夜节律基因的表达。尹等人（2006）得出的结论是，控制 Rev-erb-α 蛋白稳定性是外周时钟的关键组成部分，也是锂疗法的生物目标。

尹等人（2007）表明，血红素可逆地与孤儿核受体 Rev-erb-α（昼夜节律核心时钟的关键负成分）结合，并调节其与核受体辅阻遏物复合物的相互作用。此外，血红素通过 Rev-erb-α 介导的基因抑制来抑制肝糖异生基因表达和葡萄糖输出。因此，尹等人（2007）得出结论，Rev-erb-α 作为血红素传感器，协调细胞时钟、葡萄糖稳态和能量代谢。

冯等人（2011）表明组蛋白脱乙酰酶 3（HDAC3; 605166）募集至基因组显示小鼠肝脏中的昼夜节律。组蛋白乙酰化与 HDAC3 结合呈负相关，当 HDAC3 缺失时，这种节律就会消失。尽管 HDAC3 的量是恒定的，但其在肝脏中的基因组募集与昼夜节律核受体 Rev-erb-α 的表达模式相对应。Rev-erb-α 与 HDAC3 共定位于调节脂质代谢的基因附近，小鼠肝脏中 HDAC3 或 Rev-erb-α 的缺失会导致肝脂肪变性。因此，冯等人（2011）得出结论，Rev-erb-α 对 HDAC3 的基因组募集指导了正常肝脂质稳态所需的组蛋白乙酰化和基因表达的昼夜节律。

索尔特等人（2012）鉴定了具有体内活性的有效合成 REV-ERB 激动剂。给予合成的 REV-ERB 配体会改变小鼠下丘脑的昼夜节律行为和核心时钟基因表达的昼夜节律模式。肝脏、骨骼肌和脂肪组织中一系列代谢基因的昼夜节律表达模式也发生了改变，导致能量消耗增加。用 REV-ERB 激动剂治疗饮食诱导的肥胖小鼠，通过减少脂肪量并显着改善血脂异常和高血糖来减少肥胖。

曹等人（2012）确定了小鼠肝脏中两种 REV-ERB 同工型的全基因组顺式作用靶标，结果显示它们在超过 50% 的总 DNA 结合位点上有共同识别，并且与主要昼夜节律调节因子 BMAL1（602550）广泛重叠。尽管 REV-ERB-α 已被证明可直接调节 BMAL1 表达，但顺体分析揭示了 BMAL1 与 REV-ERB-α 和 REV-ERB-β（602304）基因组调节回路之间的联系比人们怀疑的更为深刻。BMAL1、REV-ERB-α 和 REV-ERB-β 顺反子交叉处的基因在时钟和代谢功能方面高度富集。正如顺反体分析所预测的，通过创建双敲除小鼠来双重敲除 REV-ERB-α 和 REV-ERB-β 功能，严重破坏了核心生物钟和脂质稳态基因网络的昼夜节律表达。结果，双敲除小鼠表现出明显改变的昼夜轮运行行为和脂质代谢失调。曹等人（2012）得出的结论是，他们的数据将 REV-ERB-α 和 REV-ERB-β 与 PER（参见 602260）、CRY（601933）以及驱动昼夜节律表达的主要反馈环路的其他组成部分结合起来，并表明了协调昼夜节律和新陈代谢的更完整的机制。

林等人（2013）提出的证据表明，在小鼠巨噬细胞中，Rev-Erbs 通过抑制由巨噬细胞谱系决定因子选择的远端增强子的功能来调节靶基因表达，从而建立巨噬细胞特异性的抑制程序。Rev-Erbs 的抑制功能与其抑制增强子衍生 RNA（eRNA）转录的能力相关。此外，受 Rev-Erbs 负调节影响的 2 个增强子处的 eRNA 的靶向降解导致附近 mRNA 的表达减少，表明这些 eRNA 在增强子功能中具有直接作用。Lam 等人通过使用改良形式的全局连续测序来精确定义 eRNA 起始位点，从而量化新生的 5-prime 末端（2013）表明，将完整的增强子活性转移到目标启动子需要介导转录因子结合的序列和编码 eRNA 转录物的特定序列。林等人（2013）得出的结论是，他们的研究为 eRNA 在促进增强子功能方面的直接作用提供了证据，并表明 Rev-Erbs 通过抑制 eRNA 转录来远距离抑制基因表达。

格哈特-海因斯等人（2013）证明 Rev-erb-α 是一种强大的转录抑制因子，通过调节棕色脂肪组织功能将昼夜节律和产热网络联系起来。小鼠在 05:00（Zeitgeber 时间 22）暴露于冷食的情况要好得多，当时 Rev-erb-α 几乎没有表达，而在 17:00（Zeitgeber 时间 10）Rev-erb-α 丰富时，小鼠的暴露情况要好得多。Rev-erb-α 的删除在 17:00 显着提高了耐冷性，表明克服 Rev-erb-α 依赖性抑制是对寒冷生热反应的基本特征。低温对解偶联蛋白 1（UCP1；113730）进行生理诱导后，棕色脂肪组织中 Rev-erb-α 会快速下调。Rev-erb-α 以棕色脂肪细胞自主方式抑制 Ucp1，即使在热中性状态下，Rev-erb-α 缺失小鼠的棕色脂肪组织 Ucp1 水平也很高。Rev-erb-α 的基因缺失也会破坏正常的体温节律和棕色脂肪组织活动。格哈特-海因斯等人（2013）得出结论，Rev-erb-α 作为以适应环境需求的方式建立和维持体温节律所需的生热焦点。

于等人（2013）表明转录因子 NFIL3（605327）通过直接结合和抑制 ROR-γ-t（RORC; 602943）启动子来抑制 TH17 细胞发育。NFIL3 通过转录因子 REV-ERB-α 将 TH17 细胞发育与生物钟网络联系起来。因此，TH17 谱系规范每天都会变化，并且在 Rev-erb-α 缺失小鼠中发生改变。光周期破坏会提高肠道 TH17 细胞频率并增加对炎症性疾病的易感性。于等人（2013）的结论是，这种关键免疫细胞的谱系规范受到昼夜节律的直接控制。

张等人（2015）表明 Rev-erb-α 通过不同的基因组机制调节细胞自主时钟和新陈代谢。时钟控制需要 Rev-erb-α 直接与基因组的同源位点结合，在该位点与激活的 ROR 转录因子竞争（参见 601972）。相比之下，Rev-erb-α 主要通过将 HDAC3（605166）辅阻遏物招募到由细胞类型特异性转录因子束缚的位点来调节代谢基因。因此，Rev-erb-α 和 ROR 转录因子之间的直接竞争为所有组织中分子时钟的自我持续控制提供了通用机制，而 Rev-erb-α 使用谱系决定因子来传达组织特异性表观基因组节律，根据该组织的特定需要调节新陈代谢。

金等人（2018）发现在小鼠中，肝脏中的昼夜节律基因表达受到增强子和启动子之间有节律的染色质相互作用的控制。Rev-erb-α 是时钟的核心抑制性转录因子，通过招募 NCoR（600849）-HDAC3 辅阻遏物复合物、组蛋白脱乙酰化以及驱逐延伸因子 BRD4（608749）和循环因子 MED1（604311），阻止 Rev-erb-α 调节的增强子和昼夜节律靶基因启动子之间形成功能环。因此，金等人（2018）得出的结论是，分子钟的抑制臂通过有节奏地调节染色质环来控制昼夜节律基因转录。

雪莉等人（2018）表明 REV-ERB 的 2 种激动剂 SR9009 和 SR9011 对癌细胞和癌基因诱导的衰老细胞（包括黑素细胞痣）具有特异性致死作用，并且对正常细胞或组织的活力没有影响。SR9009 和 SR9011 的抗癌活性影响许多致癌驱动因素，例如 HRAS（190020）、BRAF（164757）、PIK3CA（171834）等，并且在缺乏 p53 和缺氧条件下持续存在。SR9009 和 SR9011 对自噬和从头脂肪生成的调节在诱发恶性细胞凋亡反应中发挥着关键作用。值得注意的是，这些 REV-ERB 激动剂的选择性抗癌特性会损害体内胶质母细胞瘤的生长并提高小鼠的生存率，而不会引起明显的毒性。雪莉等人（2018）的结论是，昼夜节律调节剂的药理调节是一种有效的抗肿瘤策略，确定了一类具有广泛治疗窗口的抗癌药物。雪莉等人（2018）提出 REV-ERB 激动剂是自噬和从头脂肪生成的抑制剂，对恶性和良性肿瘤具有选择性活性。

关等人（2020）表明，成年小鼠肝细胞中 Rev-Erb-α 和 Rev-Erb-β 的缺失会扰乱部分肝脏基因的昼夜节律，并改变从头脂肪生成的昼夜节律。此外，肝细胞 Rev-Erb-α 和 Rev-Erb-β 的丧失重塑了肝脏内多种细胞类型的节律转录组和代谢组。食物可用性的改变证明了细胞内在肝细胞时钟机制和喂养环境的层次结构。研究揭示了肝细胞时钟在营养信号的生理协调和控制节律代谢的细胞间通讯中的新作用。

▼ 基因结构

Miyajima 等人（1989）发现，与大鼠一样，人类 EAR1 和 EAR7 是从相反的链转录并共享 1 个外显子。EAR1基因包含3个外显子。阿德尔曼特等人（1996）表明Rev-ERBA-α通过与Rev-ERBA-α反应元件结合来介导其自身启动子的转录抑制。

▼ 测绘

宫岛等人的地图（1989）指出人类 EAR1 和 EAR7 基因位于染色体 17q21 上。

▼ 动物模型

刘等人（2007）表明 PGC1-α（604517）是一种调节能量代谢的转录共激活因子，在小鼠的肝脏和骨骼肌中有节律地表达。PGC1-α 通过共激活孤儿核受体 ROR 家族来刺激时钟基因的表达，特别是 Bma11（602550）和 Rev-erb-α。刘等人（2007）得出的结论是，他们确定 PGC1-α 是整合哺乳动物时钟和能量代谢的昼夜节律振荡器的关键组成部分。