真核翻译起始因子 4-γ, 1; EIF4G1

真核翻译起始因子 4G；EIF4G
EIF4-伽玛
EIF4GI

HGNC 批准的基因符号：EIF4G1

细胞遗传学位置：3q27.1 基因组坐标（GRCh38）：3:184,314,606-184,335,358（来自 NCBI）

▼ 说明

所有真核细胞信使 RNA 均通过在 5 素末端（称为帽）添加 m（7）GTP 部分进行转录后修饰。在蛋白质合成的起始阶段，帽结构的识别和 mRNA 二级结构的解旋是由 eIF4 组的起始因子催化的。eIF4E（133440）是一种 25 kD 帽结合蛋白。eIF4A（参见 602641）是一种 46 kD 多肽，具有 ATP 依赖性 RNA 解旋酶活性和 RNA 依赖性 ATP 酶活性。eIF4B（603928）是一种 69 kD RNA 结合蛋白，可增强 eIF4A 的活性。eIF4-γ，也称为 p220，是一种 154 kD 的蛋白质，可与其他 eIF4 多肽形成各种复合物。eIF4A、eIF4E 和 eIF4-γ 的复合体被称为 eIF4F 或 eIF4。总的来说，这些因素促进 mRNA 募集至核糖体，这是正常条件下蛋白质合成的限速步骤。eIF4-γ 是小核糖核酸病毒感染期间蛋白水解裂解的靶标，该事件被认为是抑制宿主细胞 mRNA 翻译的原因（Yan 和 Rhoads，1995）。

▼ 克隆和表达

Yan等人根据兔eIF4-γ肽序列，用寡核苷酸探针筛选兔脑文库（1992）鉴定了部分 eIF4-γ cDNA。他们使用兔 cDNA 作为探针，并分离出编码 eIF4-γ 的人脑 cDNA。预测的人类蛋白质含有 1,396 个氨基酸。对脊髓灰质炎病毒感染的 HeLa 细胞提取物进行蛋白质印迹分析，结果显示 eIF4-γ 的表观分子质量为 200 至 220 kD，并被这种小核糖核酸病毒裂解。

Imataka 和 Sonenberg（1997）指出 eIF4G 的 N 末端区域包含 eIF4E 的结合位点。他们证明 eIF4G 的中央三分之一包含一个 eIF3（参见 602039）结合区和一个 eIF4A 结合域。第二个单独的 eIF4A 结合位点位于 C 端第三个位点。eIF4A 结合域均不能单独激活翻译。与 eIF4G 相比，eIF4G 相关翻译调节因子 p97（602325）仅通过其 N 端结构域结合 eIF4A，该结构域与 eIF4G 的中心结构域同源。

格拉迪等人（1998）鉴定了第二个人类 eIF4G 基因。他们将原始基因 eIF4GI 命名为新基因 eIF4GII（EIF4G3; 603929）。

今隆等人（1998）发现，与 Yan 等人发表的序列相比，人类 eIF4GI 蛋白含有额外的 156 个 N 端氨基酸（1992）。他们证明该 N 末端区域可结合聚腺苷酸结合蛋白（PABP；604679）。

▼ 基因功能

Imataka 等人（1998）发现，在体外翻译系统中，包含 PABP 结合位点的 eIF4GI N 末端片段会抑制聚腺苷酸依赖性翻译，但对脱腺苷酸化 mRNA 的翻译没有影响。今隆等人（1998）得出结论，eIF4G 可能在哺乳动物细胞中的 Poly（A）依赖性翻译中发挥作用。

Pyronnet 等人使用免疫共沉淀实验（1999）证明 MNK1（MKNK1; 606724）通过与 eIF4G C 末端区域的相互作用与 eIF4F 复合物相关。他们假设 eIF4G 为 Mnk1 提供磷酸化 eIF4E 的对接位点。

细胞因子和原癌基因 mRNA 通过 3 素非翻译区中富含 AU 的元件快速降解。快速衰变涉及富含 AU 的结合蛋白 AUF1（601324），它与热休克蛋白 HSC70（600816）和 HSP70（参见 140550）、翻译起始因子 EIF4G 和 PABP 复合。富含 AU 的 mRNA 衰减与 EIF4G 从 AUF1 的置换、AUF1 的泛素化以及 AUF1 被蛋白酶体的降解相关。热休克诱导 HSP70、泛素蛋白酶体网络下调或泛素化酶 E1（314370）失活都会导致 HSP70 将 AUF1 隔离在核周-核中，并且所有 3 个过程都会阻止富含 AU 的 mRNA 和 AUF1 蛋白的衰变。这些结果将细胞因子 mRNA 的快速降解与泛素蛋白酶体途径联系起来（Laroia 等，1999）。

细胞癌基因的扩增是人类癌症中基因表达改变的重要机制。Brass 等人使用比较基因组杂交（1997）在 30% 的肺鳞状细胞癌中发现了 3q26.1-q26.3 的扩增。然后，他们结合了免疫学和分子遗传学方法来识别扩增的肿瘤相关基因。他们通过 3q 扩增从肿瘤中生成了 cDNA 表达文库，并将表达的重组多肽与自体血清杂交。通过这种方式，他们鉴定了 17 种抗原，这些抗原可在鳞状细胞癌患者中诱导免疫反应。17 个 cDNA 中有 4 个与真核翻译起始因子 EIF4G 几乎相同。他们证明，EIF4G 基因在孤立鳞状细胞肺癌的 3q26-q27 内扩增。

E-钙粘蛋白（CDH1; 192090）是一种上皮标记物，通过与 p120 连环蛋白（CTNND1; 601045）相互作用锚定在上皮细胞表面。在炎性乳腺癌中，E-钙粘蛋白的细胞表面表达升高导致肿瘤细胞在非粘附栓塞中聚集在一起，而不是粘附在基质上。西尔维拉等人（2009）发现 EIF4G1 在大量炎性乳腺癌中过度表达。通过短发夹 RNA 沉默 SUM149 乳腺癌细胞中的 EIF4G1，减少了 p120 mRNA 的 EIF4G1 依赖性翻译，导致细胞表面 E-钙粘蛋白表达减少，并降低了 SUM149 细胞的致瘤潜力。

索林等人（2012）使用高分辨率转录组规模核糖体分析来监测经 mTOR（601231）抑制剂 Torin-1 急性处理的小鼠细胞中的翻译，与雷帕霉素不同，Torin-1 完全抑制 mTOR 复合物 1（mTORC1）。他们的数据揭示了一个令人惊讶的简单模型，该模型涉及赋予 mTORC1 依赖性翻译控制的 mRNA 特征和机制。受 mTORC1 特异性调控的 mRNA 子集几乎完全由具有已确定的 5 引物末端寡嘧啶（TOP）基序的转录本组成，或者像 Hsp90ab1（140572）和 Ybx1（154030）一样，具有以前未识别的 TOP 或已识别的相关 TOP 样基序。索林等人（2012）没有发现任何证据支持 mTORC1 优先调节 5 素非翻译区长度或复杂性增加的 mRNA 的提议。mTORC1 磷酸化大量翻译调节因子，但它如何控制 TOP mRNA 翻译尚不清楚。值得注意的是，仅损失 4EBP 翻译抑制因子家族（参见 602223）（可以说是特征最好的 mTORC1 底物）就足以使 TOP 和 TOP 样 mRNA 翻译对 Torin-1 产生抗性。E4BP 通过干扰帽结合蛋白 eIF4E（133440）和 eIF4G1 之间的相互作用来抑制翻译起始。失去这种相互作用会比其他 mRNA 更严重地降低 eIF4E 结合 TOP 和 TOP 样 mRNA 的能力，这解释了为什么 mTOR 抑制选择性地抑制它们的翻译。可以说是特征最好的 mTORC1 底物，足以使 TOP 和 TOP 样 mRNA 翻译对 Torin-1 具有抗性。E4BP 通过干扰帽结合蛋白 eIF4E（133440）和 eIF4G1 之间的相互作用来抑制翻译起始。失去这种相互作用会比其他 mRNA 更严重地降低 eIF4E 结合 TOP 和 TOP 样 mRNA 的能力，这解释了为什么 mTOR 抑制选择性地抑制它们的翻译。可以说是特征最好的 mTORC1 底物，足以使 TOP 和 TOP 样 mRNA 翻译对 Torin-1 具有抗性。E4BP 通过干扰帽结合蛋白 eIF4E（133440）和 eIF4G1 之间的相互作用来抑制翻译起始。失去这种相互作用会比其他 mRNA 更严重地降低 eIF4E 结合 TOP 和 TOP 样 mRNA 的能力，这解释了为什么 mTOR 抑制选择性地抑制它们的翻译。

布斯马特等人（2014）证明，由 eIF4E 帽结合蛋白、eIF4G 支架蛋白和 eIF4A（602641） RNA 解旋酶组成的 eIF4F 复合物的持续形成与 BRAF（V600）中抗 BRAF（164757）、抗 MEK（176872）和抗 BRAF 加抗 MEK 药物组合的耐药性相关（164757.000） 1）-突变的黑色素瘤、结肠癌和甲状腺癌细胞系。对治疗和 eIF4F 复合物形成的维持的抵抗与 3 种机制中的一种有关：MAPK（参见 176948）信号传导的重新激活；抑制性 eIF4E 结合蛋白 4EBP1 的持续不依赖于 ERK 的磷酸化（602223）；或 eIF4G 的促凋亡 BMF（606266）依赖性降解增加。检测 eIF4E-eIF4G 相互作用的原位方法的开发表明，与治疗前的肿瘤相比，对抗 BRAF 治疗有反应的肿瘤中 eIF4F 复合物的形成减少，而耐药转移的形成增加。引人注目的是，通过阻断 eIF4E-eIF4G 相互作用或靶向 eIF4A 来抑制 eIF4F 复合物，与抑制 BRAF（V600）协同杀死癌细胞。eIF4F 似乎不仅是先天性和获得性耐药性的指标，而且还是一个治疗靶点。布斯马特等人（2014）得出结论，针对 BRAF（和/或 MEK）和 eIF4F 的药物组合可能会克服 BRAF（V600）突变癌症的大部分耐药机制。通过阻断 eIF4E-eIF4G 相互作用或靶向 eIF4A，与抑制 BRAF（V600）协同杀死癌细胞。eIF4F 似乎不仅是先天性和获得性耐药性的指标，而且还是一个治疗靶点。布斯马特等人（2014）得出结论，针对 BRAF（和/或 MEK）和 eIF4F 的药物组合可能会克服 BRAF（V600）突变癌症的大部分耐药机制。通过阻断 eIF4E-eIF4G 相互作用或靶向 eIF4A，与抑制 BRAF（V600）协同杀死癌细胞。eIF4F 似乎不仅是先天性和获得性耐药性的指标，而且还是一个治疗靶点。布斯马特等人（2014）得出结论，针对 BRAF（和/或 MEK）和 eIF4F 的药物组合可能会克服 BRAF（V600）突变癌症的大部分耐药机制。

Garcia-Garcia 等人使用单分子测定法（2015）发现，当 eiF4A 与 2 个辅助蛋白 eIF4G 和 eIf4B 复合时，可充当三磷酸腺苷依赖性持续性解旋酶（603928）。无论辅助因子组合如何，易位均以 11 +/- 2 个碱基对的离散步骤发生。加西亚-加西亚等人（2015）得出的结论是，他们的发现支持翻译起始的无记忆逐步机制，并表明 DEAD框解旋酶家族的其他成员可能也具有类似的因子依赖性持续过程。

eIF4F 复合物中的支架蛋白 eIF4G1 与 m7G 帽结合蛋白 eIF4E 和 RNA 解旋酶 eIF4A 结合。EIF4G1 还可以直接与 eIF1（619901）相互作用，并且 eIF1 和 eIF4G1 都是哺乳动物翻译中扫描和 AUG 选择所必需的。Haimov 等人使用免疫沉淀分析（2018）表明 eIF4E 和 eIF1 与 eIF4G1 的相互作用是相互排斥的，因为 eIF4G1 与 eIF4E 或 eIF1 共沉淀，但不会与两者共沉淀。突变分析表明，eIF1 表面残基 K109 和 H111 对于与 eIF4G1 的相互作用非常重要。HEK293T 细胞的敲低分析表明，漏扫描需要 eIF1-eIF4G1 相互作用，特别是为了避免 m7G-cap-proximal AUG。EIF4E-eIF4G1拮抗eIF1-eIF4G1促进的扫描，eIF4G1 需要与 eIF4E 分离并与 eIF1 结合以促进扫描活动。绘制 eIF4G1 上的结合位点图谱确定了 eIF1 的结合位点。然而，除了eIF4G1上主要的eIF4E结合位点外，eIF4E还间接结合eIF1结合位点，并且eIF1和eIF4E竞争eIF4G1上的共享结合位点。

▼ 生化特征

Gross 等人（2003）报道了酵母 Eif4e 和 Eif4g 的 Eif4e 结合区域（氨基酸 393 至 490）之间的复合物的溶液结构。这些蛋白质之间的结合通过相互诱导的配合机制触发 Eif4e N 末端的折叠，并伴随 Eif4g 的折叠。蛋白质结合改变了帽结合槽的构象和/或稳定性，从而增强了 Eif4e 与帽结构的关联。三元复合物的解离缓慢，并且 Eif4e 的 N 末端是这些作用所必需的。含有缺乏关键 N 末端残基的 Eif4e 突变体的酵母菌株表现出生长受损、多核糖体含量减少以及 Eif4e 和 Eif4g 之间的相互作用减少。

▼ 测绘

Yan 和 Rhoads（1995）通过对来自人类/仓鼠体细胞杂交体的人类基因组 DNA 进行 PCR 分析，将 EIF4G 基因对应到染色体 3q27-qter。黄铜等人（1997）通过荧光原位杂交证实了 EIF4G 定位于 3q27。

▼ 分子遗传学

Chartier-Harlin 等人在患有迟发性帕金森病 18（PARK18; 614251）的法国大家庭的受影响成员中（2011）通过使用全基因组连锁分析和直接测序，鉴定了 EIF4G1 基因（R1205H; 600495.0001）中的杂合突变。随后对 95 名常染色体显性帕金森病先证者和 130 名病理学确诊的路易体病病例中的 EIF4G1 基因进行了测序，结果发现 2 名 PD 患者和 2 名路易体病病例中存在另外 4 种不同的错义突变。然后，在由 4,483 名特发性 PD 患者和 3,865 名对照者组成的病例对照系列中对这 4 种变异进行基因分型：另外 3 名患者仅携带其中 2 种变异，其中 2 名携带 A502V（600495.0002），1 名携带 G686C 替换。免疫共沉淀研究表明，R1205H 和 A502V 取代损害了较大翻译起始复合物的形成。结果与显性负性功能丧失和年龄依赖性神经变性相一致。与野生型蛋白的细胞相比，氢过氧化物处理导致表达突变的细胞线粒体膜电位严重丧失。这些发现表明帕金森病中 mRNA 翻译起始存在缺陷。沙蒂尔-哈林等人（2011）假设突变阻碍了细胞快速、动态地应对压力的能力，大概是通过改变对细胞生存至关重要的现有 mRNA 的翻译来实现的。结果与显性负性功能丧失和年龄依赖性神经变性相一致。与野生型蛋白的细胞相比，氢过氧化物处理导致表达突变的细胞线粒体膜电位严重丧失。这些发现表明帕金森病中 mRNA 翻译起始存在缺陷。沙蒂尔-哈林等人（2011）假设突变阻碍了细胞快速、动态地应对压力的能力，大概是通过改变对细胞生存至关重要的现有 mRNA 的翻译来实现的。结果与显性负性功能丧失和年龄依赖性神经变性相一致。与野生型蛋白的细胞相比，氢过氧化物处理导致表达突变的细胞线粒体膜电位严重丧失。这些发现表明帕金森病中 mRNA 翻译起始存在缺陷。沙蒂尔-哈林等人（2011）假设突变阻碍了细胞快速、动态地应对压力的能力，大概是通过改变对细胞生存至关重要的现有 mRNA 的翻译来实现的。沙蒂尔-哈林等人（2011）假设突变阻碍了细胞快速、动态地应对压力的能力，大概是通过改变细胞生存所必需的现有 mRNA 的翻译来实现的。沙蒂尔-哈林等人（2011）假设突变阻碍了细胞快速、动态地应对压力的能力，大概是通过改变对细胞生存至关重要的现有 mRNA 的翻译来实现的。

Nuytemans 等人通过针对 213 名帕金森病患者的 EIF4G1 基因进行全外显子组测序，（2013）鉴定出 1 名先证者携带杂合 R1205H 变异（rs112176450），该变异与家族中的疾病分离。然而，在一名无症状的 86 岁家庭成员中也发现了该变异，表明不完全外显。在 EIF4G1 基因中还发现了其他几种罕见变异，但关联研究排除了该基因遗传变异对该疾病发展的总体主要贡献。未进行功能研究。

胡滕洛彻等人（2015）在欧洲 2,146 名帕金森病患者队列中评估了 EIF4G1 突变的相关性。其中，对 2,051 名散发性 PD 患者进行了已报告的 A502V 和 R1205H 突变筛查。此外，在95名具有常染色体显性遗传的家族性PD患者中直接测序了EIF4G1的完整编码区。胡滕洛彻等人（2015）还对 R1205H 替代进行了估算，并在冰岛人群中测试了与 PD 的关联（93,698 个样本）。作者没有在他们的队列中观察到 A502V 替代；然而，在 1 名散发性 PD 患者中发现了 R1205H 突变。Huttenlocher 等人使用单倍型插补（2015）在 76 名 65 岁以上的冰岛受试者中发现了相同的突变；其中只有 5 名受试者报告有 PD 症状（OR 1.3，p = 0.50）。

胡滕洛彻等人（2015）鉴定了 EIF4G1 的 3 个非同义或沉默变异。arg566-to-cys（R566C）变体在帕金森病家族中没有分离。胡滕洛彻等人（2015）认为在他们的队列中发现的所有最近发表的 EIF4G1 突变都是良性多态性。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：.

0001 帕金森病 18，常染色体显性遗传，对
EIF4G1、ARG1205HIS 易感性（rs112176450）
Chartier-Harlin 等人在法国一个患有迟发性帕金森病 18（PARK18; 614251）的大家庭的 10 名受影响成员中（2011）在 EIF4G1 基因的外显子 24 中发现了杂合 3614G-A 转换，导致高度保守区域中的 arg1205 到 his（R1205H）取代。在对 4,708 名 PD 患者进行 R1205H 筛查的队列中，来自美国、加拿大、爱尔兰、意大利和突尼斯 7 个家庭的 9 名患者被发现携带该突变。单倍型分析表明这些家庭和法国家庭存在创始人效应。至少 4,050 名对照者中未发现该突变。免疫共沉淀研究表明，R1205H 取代会扰乱 EIF4G1 与 EIF3E（602210）的结合，从而损害较大翻译起始复合物的形成。结果与显性负性功能丧失和年龄依赖性神经变性相一致。与具有野生型蛋白的细胞相比，氢过氧化物处理导致表达突变的细胞线粒体膜电位严重丧失。

努伊特曼斯等人（2013）在一个家庭的 3 名成员中发现了杂合的 R1205H 变异（rs112176450），他们分别在 54、57 和 73 岁时患上帕金森病。另外两名携带该变异的家庭成员，一名坐轮椅但诊断不明确、姿势不稳的 90 岁男性，以及一名无症状的 86 岁女性，均显示不完全外显。在 85 名对照个体中未观察到该变异，并且在外显子组变异服务器数据库中以低频率（0.02%）出现。先证者是从 213 名 PD 患者中确定的，这些患者接受了针对 EIF4G1 基因的全外显子组测序。

胡滕洛彻等人（2015）在 2,146 名欧洲 PD 患者队列中发现了 1 名个体的 R1205H 突变，这些患者接受了评估以确定 EIF4G1 突变的相关性。通过单倍型插补，作者还在 76 名 65 岁以上的冰岛受试者中发现了这种突变；其中只有 5 名受试者报告有 PD 症状（OR 1.3，p = 0.50）。胡滕洛彻等人（2015）的结论是，如果存在因果关系，EIF4G1 基因中的 R1205H 突变具有低外显率或晚发表现。

.0002 帕金森病 18，常染色体显性遗传，对EIF4G1、ALA502VAL 易感性
Chartier-Harlin 等人在 4 个患有帕金森病 18（PARK18; 614251）的不相关家庭的受影响成员中（2011）在 EIF4G1 基因的外显子 10 中发现了一个杂合的 1505C-T 转变，导致 ala502 到 val（A502V）的取代。该突变在超过 3,865 个对照中未发现，并且在大多数哺乳动物中是保守的，但在兔子中却发现了。单倍型分析表明存在创始人效应。免疫共沉淀研究表明，A502V 取代扰乱了 EIF4G1 与 EIF4E（133440）的结合，从而损害了较大翻译起始复合物的形成。结果与显性负性功能丧失和年龄依赖性神经变性相一致。与具有野生型蛋白的细胞相比，氢过氧化物处理导致表达突变的细胞线粒体膜电位严重丧失。

胡滕洛彻等人（2015）在对 2,146 名欧洲 PD 患者进行评估以确定 EIF4G1 突变的相关性的队列中没有发现 A502V 突变。