前诺西肽; PNOC

PPNOC
N/OFQ

此条目中代表的其他实体：

含有诺西肽含有
诺西他汀

HGNC 批准的基因符号：PNOC

细胞遗传学定位：8p21.1 基因组坐标（GRCh38）：8:28,316,988-28,343,351（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Nociceptin（orphanin FQ）是一种由 17 个氨基酸组成的神经肽，是阿片受体样 1（ORL1; 602548）的天然激动剂，阿片样受体样 1 是一种 G 蛋白偶联受体，其人类和小鼠 cDNA 先前已被鉴定。这种神经肽在体内具有促伤害活性。伤害感受肽衍生自更大的前体，前原伤害感受肽（PNOC），Mollereau 等人分离出人类、小鼠和大鼠基因（1996）。PNOC 基因在 3 个物种中高度保守，并表现出与前脑啡肽原（131330）、前强啡肽原（131340）和前阿片黑皮质素原（176830）基因惊人相似的组织特征。所有这些都是内源性阿片肽的前体，表明这4个基因属于同一家族，即具有共同的进化起源。莫勒罗等人（1996）表明 PNOC 基因编码单个拷贝的伤害感受肽以及另一种肽，其序列在鼠类和人类物种中严格保守；因此，它可能具有神经生理学意义。Northern印迹分析表明，PNOC基因主要在大脑和脊髓中转录，在卵巢（表达该基因的唯一外周器官）中转录，尽管较弱。

由于前诺西普汀基因的组织和结构特征与编码内源性阿片肽前脑啡肽原、前强啡肽和前阿片黑皮质素前体的基因非常相似，Okuda-Ashitaka 等人（1998）研究了伤害感受肽前体可能不仅含有伤害感受肽而且还含有一种或多种额外的生物活性肽作为成熟产物的可能性。他们发现伤害感受肽前体确实含有另一种生物活性肽，他们将其命名为 nocistatin。Nocistatin 可阻断伤害感受肽引起的异常性疼痛和痛觉过敏，并减轻前列腺素 E（2）引起的疼痛。它是 nocistatin 的羧基末端六肽（glu-gln-lys-gln-leu-gln），在牛、人和鼠科动物中保守，具有异常性疼痛阻断活性。他们还从牛脑中分离出了内源性诺西他汀。此外，用抗痛敏肽抗体进行鞘内预处理可降低痛敏肽诱导的异常性疼痛的阈值。虽然诺西他汀不与伤害感受肽受体（ORL1）结合，但它以高亲和力与小鼠脑膜和脊髓膜结合。伤害感受肽和伤害抑制素可能在疼痛传递中发挥相反的作用。

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通过使用辐射杂交细胞系面板，Mollereau 等人进行了绘图（1996）将 PNOC 基因定位到序列标记位点标记 WI-5833 和 WI-1172 之间的 8p21，非常接近编码神经丝蛋白 NEFL（162280）的基因座。

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使用 RT-PCR 分析基因功能，Serhan 等人（2001）表明多形核白细胞（PMN）和单核细胞都表达 ORL1。结合分析确定 PMN 具有高亲和力受体。趋化试验表明，痛敏肽在较宽的浓度范围内诱导 PMN 趋化性，而不会刺激钙动员或改变响应其他趋化剂的钙动员。Serhan 等人在小鼠气囊模型中（2001）证实了痛敏肽在体内的化学引诱能力，这种能力可以通过施用阿司匹林引发的脂质类似物来阻断。塞尔汗等人（2001）提出，传入神经纤维释放伤害感受肽可能有助于白细胞转移和中性粒细胞募集到炎症部位。

潘等人（2000）使用明确的脑干疼痛调节回路表明，痛敏肽可以通过拮抗μ阿片类药物诱导的镇痛作用引起明显的痛觉过敏，或者通过减少阿片类药物戒断期间的痛觉过敏来引起净镇痛作用。据推测，伤害感受肽通过抑制 2 组不同的神经元产生这 2 种相反的作用，这些神经元的激活介导阿片类药物给药的 2 种作用。伤害感受肽对痛觉过敏的拮抗作用可能对治疗阿片类药物戒断和过敏性疼痛具有重要意义。

▼ 动物模型

Nishi 等人（1997）通过有针对性的破坏产生了缺乏伤害感受肽受体的小鼠。与对照小鼠相比，敲除小鼠的伤害感受阈值或运动活性没有显着差异，但它们失去了伤害感受素诱导的行为反应。这些结果表明伤害感受肽系统对于伤害感受或运动活动的调节不是必需的。另一方面，西等人（1997）发现突变小鼠在适应声音暴露后听力能力恢复不足。因此，作者得出结论，伤害感受素系统似乎参与了听觉系统的调节。

真锅等人（1998）表明，缺乏伤害感受肽受体的小鼠比对照小鼠具有更强的学习能力和更好的记忆力。组织学分析揭示了海马中伤害感受肽前体和伤害感受肽受体的表达，这被认为参与学习和记忆方面。此外，与对照小鼠相比，受体缺陷小鼠的海马 CA1 区显示出更大的长期增强作用，但突触前或突触后电生理特性没有明显变化。这些结果表明，伤害感受素受体的缺失会导致 CA1 的记忆过程和长时程增强机制发生功能获得性突变，这可能是神经元细胞内信号转导系统改变的结果。

▼ 生化特征

晶体结构

尽管 NOP（602548）与经典阿片类药物 GPCR 亚型具有高度序列相似性（约 60%），但它具有明显不同的药理学，具有通过内源肽 N/OFQ 激活以及对外源配体独特的选择性的特点。汤普森等人（2012）报道了人 NOP 的晶体结构，与肽模拟拮抗剂化合物 24（C-24）形成复合物，揭示了配体-受体识别和选择性的原子细节。C-24 模拟 NOP 选择性肽拮抗剂 UFP-101（N/OFQ 的紧密衍生物）的前 4 个氨基末端残基，并为这些肽的结合提供重要线索。X 射线结构还显示 NOP 与经典阿片受体 kappa（165196）和 mu（600018）之间的口袋区域存在显着的构象差异，这些可能是由于这些受体之间的少量残基不同所致。NOP-C-24 结构解释了 NOP 不同的选择性特征，并为 NOP 配体的设计提供了结构模板。