ROBINOW 综合征，常染色体隐性遗传 1; RRS1

肋椎节段缺陷伴中肢畸形，以前称为
COVESDEM 综合征，以前称为 COVESDEM 综合征

此条目中代表的其他实体：

ROBINOW 综合征，常染色体隐性遗传，伴有指骨和掌骨/跖骨发育不全/发育不全，包括
罗宾诺综合征，常染色体隐性遗传，包括短节性多指畸形

有证据表明常染色体隐性遗传 Robinow 综合征 1（RRS1）是由染色体 9q22 上的 ROR2 基因（602337）的纯合或复合杂合突变引起。

常染色体显性短指畸形 B1 型（BDB1；113000）是一种等位基因疾病。

▼ 描述

常染色体隐性遗传 Robinow 综合征-1（RRS1）是一种严重的骨骼发育不良，其特征是面部特征畸形，包括额叶隆起、距距过远、宽鼻、短肢侏儒症、椎骨分节和生殖器发育不全（van Bokhoven 等人总结，2000）。

Robinow综合征的遗传异质性

常染色体隐性遗传 Robinow 综合征 2（RRS2；618529）由染色体 17p13 上的 NXN 基因（612895）突变引起。

另请参见常染色体显性 Robinow 综合征-1（DRS1; 180700），由染色体 3p14 上的 WNT5A 基因（164975）突变引起；DRS2（616331），由染色体 1p36 上的 DVL1 基因（601365）突变引起；DRS3（616894），由染色体 3q27 上的 DVL3 基因（601368）突变引起。

▼ 临床特征

Wadia（1978, 1979）和 Wadlington 等人的报告提出了 Robinow 综合征的隐性形式（1973）。显性（180700）和隐性形式的共同特征是特征性面部特征、口腔牙齿异常和生殖器发育不全。贝恩等人（1986）认为主要的鉴别特征是隐性形式中出现多个肋骨和椎骨异常。Robinow（1987）建议从文献中删除术语 COVESDEM 综合征，以避免术语混淆。他认为如此指定的病例代表了罗宾诺综合征的隐性形式。

格拉泽等人（1989）描述了一对土耳其近亲夫妇的孩子患有罗宾诺综合征。除了罗宾诺综合征的“胎儿脸”和中体侏儒症外，婴儿还表现出严重的脊柱异常。格拉泽等人（1989）认为脊柱的这种变化是隐性罗宾诺综合征的特别特征。Teebi（1990）在 2 个有近亲血缘关系的同胞中观察到了常染色体隐性遗传 Robinow 综合征的特征：身材矮小、中体和肢端短肢、特征性面部距离过远、宽睑裂、中面部发育不全和大嘴以及生殖器发育不全。纳泽尔等人（1990）报道了两名儿童，他们是沙特父母的表亲的后代，患有“胎儿面部综合症”。两个孩子都患有克里格勒-纳贾尔综合症，另外两个之前出生的兄弟姐妹也患有这种综合症，但他们没有患有胎儿面部综合症。施奥德雷特等人（1992）描述了土耳其库尔德家庭中一对患有罗宾诺综合征的兄妹。女儿身材矮小、大头畸形、距距过远、肝脾肿大、前臂短、脊椎明显异常。她的兄弟患有距距过远、牙槽嵴肥大、肝脾肿大、前臂短、肋骨异常和生殖器不明确的症状。弟弟因 Y 染色体异常而呈马赛克状。肝脾肿大、前臂短和明显的椎骨异常。她的兄弟患有距距过远、牙槽嵴肥大、肝脾肿大、前臂短、肋骨异常和生殖器不明确的症状。弟弟因 Y 染色体异常而呈马赛克状。肝脾肿大、前臂短和明显的椎骨异常。她的兄弟患有距距过远、牙槽嵴肥大、肝脾肿大、前臂短、肋骨异常和生殖器不明确的症状。弟弟因 Y 染色体异常而呈马赛克状。

巴尔奇等人（1991）报告了 14 名患者，其中除 1 名外均为近亲结婚的后代，Robinow（1991）引用了捷克斯洛伐克布拉迪斯拉发的 Baxova 的话，表明这种情况在捷克斯洛伐克并不罕见，所有病例都发生在近亲吉普赛父母的后代中（见 Baxova 等，1989）。Robinow（1991）也有来自沙特阿拉伯和科威特的隐性病例的报告。此外，他指出，一些被认为是主要类型的病例很可能是Maroteaux卵发育异常病例（164745），其中包括Bain等人报道的2例患者（1986）。

巴尔奇等人（1998）描述了一名 14 岁女孩，Balci 等人在 2 个月大时诊断出 Robinow 综合征（1993）基于胎儿面部、牙龈增生、中段短小、T10 和 L2 之间的半椎骨伴有脊柱侧凸以及右手中指额外发育不良。静脉肾盂造影显示肾盏扩张。14岁时，她在过去6个月内有反复剧烈腹痛的病史。她还没有经历初潮。发现与阴道闭锁相关的阴道血。她接受了阴道成形术和宫颈构建术。以前在罗宾诺综合征中显然没有观察到阴道闭锁伴宫颈发育不全。这被认为代表罗宾诺综合征的隐性形式。

阿克西特等人（1997）报道了 4 例无关的 Robinow 综合征病例，所有病例均具有该病的主要特征，包括脊椎和肋骨异常。此外，1 名患者出现大面积脚趾蹼和上腹部疝气。其中2例存在父母近亲关系。萨布里等人（1997）报道了 2 个不相关的近亲家庭患有 Robinow 综合征。在一个科威特家庭的孩子中，他们报告了相关的宫内生长迟缓；韧带、关节和皮肤松弛；严重正细胞性贫血；反复感染与总 T 细胞增加和 CD4:CD8 比率增加相关。一名巴基斯坦家庭的孩子患有右心房异构、房间隔缺损、右心室双出口、肺动脉瓣狭窄等先天性心脏病。

索利曼等人。Robinow 等人（1998）概述了隐性遗传 Robinow 综合征的特征如下：身材矮小、中体和肢端短肢、粗大、形状异常的桡骨和尺骨、特征性面部（眼距过远、宽睑裂、宽基鼻、鼻孔外翻）、大嘴、牙龈肥大、牙齿不规则和拥挤、肋椎异常和男性小阴茎。还观察到内分泌功能障碍。所有患有该综合征的儿童均被发现有空蝶鞍。间质细胞对人绒毛膜促性腺激素部分不敏感（参见 118860），青春期前男孩的基础睾酮水平较低，性类固醇反馈机制有缺陷（Soliman 等，1998）。

阿克西特等人（1997）指出，在先前报告的 80 例 Robinow 综合征病例中，有 19 例是土耳其夫妇所生，他们报告的 4 例也是如此。

马泽乌等人（2007）分别报告了 37 名和 51 名隐性和显性 Robinow 综合征患者的详细临床特征。超过 75% 的任一类型患者均患有距距过远、鼻梁过大、鼻子短而上翘、中面部发育不全、中段肢体缩短、短指、斜指、小阴茎和身材矮小等症状。超过 75% 的隐性形式患者存在半椎骨和脊柱侧凸，但显性形式患者的比例不到 25%。脐疝（32%）和多生牙（10%）只发生在占主导地位的患者中。

贝拉吉等人（2011）将 9 名显性 Robinow 综合征患者与 3 名隐性 Robinow 综合征患者的颅面和口腔内表型进行了比较。尽管存在重叠，特别是在最常见的特征如距离过远、短而宽的鼻子和前倾的鼻孔方面，但隐性遗传性疾病患者的颅面畸形更为严重。相比之下，患有主要疾病的患者口内特征更为严重，包括磨牙后牙槽嵴宽、牙槽嵴变形、咬合不正、牙龈肥大、牙齿拥挤和牙齿发育不全。在这两种类型中，老年人的面部特征都变得不那么明显。贝拉吉等人。

▼ 测绘

Afzal 等人的地图（2000）在 5 个分离常染色体隐性 Robinow 综合征的阿曼近亲家庭中进行了纯合性作图（也称为自合性作图）。另外两个受影响的家庭，一个来自巴西，一个来自英国，被用来测试遗传异质性并完善基因座的位置。结果表明，指定为 RBNW1 的基因座位于标记 D9S1836 和 D9S1803 之间的 4 cM 区域内（最大多点 lod 得分 = 12.3）。这两个非阿曼家庭没有表现出遗传异质性的证据。

▼ 分子遗传学

Afzal 等人（2000）报道了来自 3 个不相关的近亲家庭的受影响个体中 ROR2 的胞内和胞外结构域（602337）的纯合错义突变，以及来自阿曼 7 个家庭的 14 名患者的无义突变（602337.0004），该突变去除了酪氨酸激酶结构域和该基因的所有后续 3-prime 区域。这些突变的性质表明常染色体隐性遗传的 Robinow 综合征是由 ROR2 活性丧失引起的。

van Bokhoven 等人同时且孤立地（2000）研究了 11 个家庭，其中 10 个来自土耳其，那里常染色体隐性遗传 Robinow 综合征异常常见，1 个来自巴基斯坦。除了其中一个家庭外，所有家庭的父母都是近亲，而且大部分是堂兄弟姐妹。作者将这种疾病的基因定位到 9q21-q22。他们证明了 ROR2 基因的突变导致终止密码子过早出现，并预测出无功能的蛋白质。van Bokhoven 等人强调面部和外生殖器特征性异常形态发生以及短肢侏儒症和椎体节段异常作为临床特征（2000）。van Bokhoven 等人的一项非凡发现（2000）事实是，在 10 个土耳其血统家庭中，在6个家族中检测到4个纯合无义突变，包括W720X（602337.0006）和R205X（602337.0007）（在3个家族中）。这些家族起源于土耳其的不同地区，即来自黑海沿岸（对于W720X突变）、土耳其东部（对于带有R205X的3个家族）和土耳其中部。

图凡等人（2005）描述了 2 名患有常染色体隐性遗传 Robinow 综合征的成年患者。一名 28 岁的土耳其男子，由堂兄弟、图凡等人所生（2005）鉴定了 ROR2 基因中缺失（602337.0010）的纯合性。该患者有 4 名未受影响的同胞和 1 名患有腭裂的同胞，他们在婴儿期死因不明。除了典型的骨骼和面部特征外，患者还出现肾积水、肾钙质沉着症和肾功能衰竭。Tufan 等人发现，一名 40 岁的德国男性具有特征性骨骼表现，包括严重的脊柱受累和内分泌异常（包括促性腺激素升高）（2005）鉴定了 ROR2 基因中错义和无义突变的复合杂合性（参见 602337.0005）。患者的非近亲父母的突变是杂合的，分别; 他有 3 个未受影响的兄弟姐妹。图凡等人（2005）指出，这两名患者的面部表型在成年后仍然保持独特。

在来自同一大家庭的 2 对患有 Robinow 综合征的同胞中，Brunetti-Pieri 等人（2008）鉴定了 ROR2 基因（602337.0012）外显子 6 和 7 缺失的纯合性。所有 4 个未受影响的父母都是杂合子缺失。这些患者在唇裂、腭裂和心脏异常方面表现出家族内变异性。其中一名同胞在 17 岁时出现背痛，脊柱 MRI 显示胸部脊髓空洞症；作者指出，罗宾诺综合征以前没有报道过脊髓空洞症。

▼ 基因型/表型相关性

伴有手足严重畸形的隐性 Robinow 综合征

在一个大型土耳其亲属中，至少 6 代以上的许多成员都具有 BDB1 优势，Schwabe 等人（2000）描述了一名男性，其近亲父母出生的 BDB1 是纯合子，ROR2 基因中 TK 结构域附近有 5 bp 缺失，导致 arg441 残基发生移码（602337.0008）。他的表型类似于一种极端形式的短指畸形，指骨和掌骨/跖骨广泛发育不全/发育不全，并且没有指甲。此外，他还患有椎骨异常、短肢畸形（短臂）和室间隔缺损——这些特征让人想起罗宾诺综合征。该患者的表型表明存在特定的突变效应，这种效应不能用简单的单倍体不足来解释，并且与 Robinow 综合征中的表型不同。

施瓦泽等人（2009）报道了一名阿曼患者的 ROR2 基因（602337.0014）中存在 R441X 突变，该患者表现出 Robinow 综合征的特征，并伴有复杂、对称的手部短-同步-多指畸形和足部少趾畸形，且缺少 2 至 4 个脚趾。阿曼父母身体健康，没有 Robinow 综合征或 BDB1 的特征，并且与具有相同部落背景的母亲有远亲关系。R441X 突变位于与 arg441 移码突变相同的位置。使用一系列突变转录本的转染实验表明，隐性 Robinow 综合征突变蛋白（例如 Q502X 和 W720X（602337.0006））的丰度较低并保留在细胞内，而 BDB1 突变体（例如 W749X）则稳定且主要位于细胞膜上。移码突变和 R441X 突变都显示出具有膜定位的中间模式，但也具有高 ER 保留，尽管 R441X 突变体比移码突变体具有显着较低的总蛋白水平和较少的膜相关蛋白。BDB1 的严重程度、突变位置和膜相关 ROR2 的数量之间存在相关性。膜蛋白组分定量揭示了与临床表型相关的分布梯度和稳定性。这种渐进模型通过将 RRS 和 BDB1 小鼠模型杂交得到证实，产生表现出中间表型的双杂合动物。施瓦泽等人（2009）提出了一个模型，其中 ROR2 突变的表型结果由 2 个阈值水平决定：蛋白质保留/降解的程度决定了 RRS 表型，而到达质膜的突变蛋白的量决定了 BDB1 表型的严重程度。两种效应的混合可以导致功能获得和功能丧失的平衡，从而导致重叠的表型。

▼ 动物模型

Schwabe 等人（2004）分析了 Ror2 -/- 小鼠作为 Robinow 综合征发育病理学的模型。他们证明突变小鼠的椎骨畸形是由于前体中胚层的减少和体细胞发生的缺陷造成的。小鼠中体肢体缩短是软骨细胞分化受到干扰的结果。颅面表型是由中线生长缺陷引起的。Ror2 在 Ror2 -/- 小鼠生殖结节中的表达及其尺寸的减小表明 Ror2 参与生殖器发育。施瓦贝等人（2004）得出结论，ROR2 在发育过程中的多个位点至关重要，并且 Ror2 -/- 小鼠为研究 Robinow 综合征个体的潜在发育畸形提供了合适的模型。