发育性脑病和癫痫性脑病 38； DEE38

• 糖基磷脂酰肌醇生物合成缺陷 23；GPIBD23
• 癫痫性脑病，早期婴儿，38；EIEE38

有证据表明发育性癫痫性脑病 38（DEE38） 是由染色体 1q42 上的 ARV1 基因（611647） 纯合突变引起。

▼ 说明

发育性癫痫性脑病-38（DEE38） 是一种常染色体隐性遗传性神经系统和神经退行性疾病，其特征是通常在约 4 至 7 个月大时出现各种类型的癫痫发作。在癫痫发作之前，大多数婴儿表现出严重的整体发育受损、肌张力低下、头部控制能力差、视觉注意力不集中、眼球运动和眼球震颤。癫痫发作通常难以治疗并且与癫痫持续状态有关。患者发育很少或根本没有发育，无法行走或说话、痉挛或异常运动，并且常常出现皮质失明。无法生长，许多需要管饲。儿童早期可能会因误吸或顽固性癫痫而死亡。

有关 DEE 遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 308350。

有关 GPI 生物合成缺陷的遗传异质性的讨论，请参阅 GPIBD1（610293）。

▼ 临床特征

Alazami 等人（2015）和帕尔默等人（2016） 报道了一个高度近亲的沙特阿拉伯家庭（08DGRC00077），其中 3 名儿童患有早发性癫痫性脑病、严重智力障碍、共济失调和未明确的视力障碍。其中一名患者于 4 岁时死亡。

帕尔默等人（2016） 报道了一名由黎巴嫩近亲父母所生的女婴，患有 DEE38。出生 6 周时，她出现眼球运动、视觉注意力不集中、远视、视网膜营养不良、中枢肌张力减退、周围肌张力亢进、伸肌姿势和肌张力障碍。她在 4 个月大时出现癫痫持续状态，随后出现顽固性癫痫发作，脑电图显示心律失常。她没有达到发育里程碑，并在 12 个月大时去世。脑成像显示额叶脑沟轻度简化，但髓鞘形成正常。T2 加权 MRI 上她的灰质也有一些异常信号。肌肉活检显示 1 型氧化纤维和一些与聚集的线粒体紧密接触的脂滴增加，但呼吸酶正常。

戴维斯等人（2020）报告了 7 例 DEE38 患者：5 名黎巴嫩血亲家庭成员和 2 名姐妹，年龄 17 岁零 29 个月，来自墨西哥裔美国人家庭。特征包括获得性小头畸形、严重发育迟缓、智力发育严重受损、视力障碍、婴儿发作、中枢性肌张力低下、外周肌张力过高、喂养困难和误吸。所有黎巴嫩患者均在 15 个月至 5 岁之间死亡。姐妹俩的实验室检查结果包括血清铁水平升高、胆固醇酯化降低和 IgE 升高。其中一位姐妹的骨骼检查结果包括下颌骨拉长、旋转性脊柱侧凸、腰椎椎体楔入、桡骨头萎缩和畸形、股骨头过大以及骨盆变形。

▼ 遗传

Alazami等人报道的DEE38在家族中的遗传模式（2015）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

在患有 DEE38 的沙特阿拉伯近亲家庭的 3 名受影响成员中，Alazami 等人（2015） 发现了 ARV1 基因中的纯合错义突变（G189R; 611647.0001）。该家庭是由 143 个患有各种神经发育障碍的多重近亲家庭组成的大队列中的一部分，他们接受了全外显子组测序。没有对该变体进行功能研究。

Palmer 等人在黎巴嫩近亲父母出生的女婴中携带 DEE38（2016） 鉴定了 ARV1 基因中的纯合剪接位点突变（611647.0002）。该突变是通过纯合性作图和外显子组测序的结合发现的，并通过桑格测序证实，与该家族中的疾病分离。功能研究表明，剪接位点变体无法挽救 arv1 缺失酵母的生长缺陷，而 G189R 突变保留了一些活性。研究结果与功能丧失一致。

Davids 等人在 7 名 DEE38 患者中进行了研究，其中包括 5 名黎巴嫩近亲家庭成员和 2 名墨西哥裔美国人家庭的同胞（2020） 鉴定了 ARV1 基因剪接位点突变的纯合性（611647.0002 和 611647.0003）。这些突变通过全外显子组测序鉴定并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。戴维斯等人（2020） 发现患者成纤维细胞和中性粒细胞中 GPI 锚定蛋白的表达显着降低。这些发现表明 DEE38 也可以被认为是一种 GPI-锚定合成障碍。

▼ 动物模型

Palmer 等人（2016） 发现雄性和雌性 Arv1 缺失小鼠的膈肌中 1 型氧化肌纤维丰度均有所增加，但只有雌性小鼠的趾长伸肌表现出类似的变化，而趾长伸肌通常富含糖酵解 2 型纤维。大脑中 Arv1 基因条件性敲除的小鼠具有瘦表型，体重下降，表现出异常的转圈行为，容易发生严重癫痫发作，并且与对照组相比，存活率降低。