WD 重复含有蛋白 59; WDR59

KIAA1923

HGNC 批准的基因符号：WDR59

细胞遗传学位置：16q23.1 基因组坐标（GRCh38）：16:74,871,362-74,985,123（来自 NCBI）

▼ 描述

GATOR1 和 GATOR2 复合物调节 mTOR 复合物-1（mTORC1；参见 601231）的氨基酸感应，mTOR 复合物-1 是一种主要生长调节剂，整合多种环境输入以协调合成代谢和分解代谢过程。WDR59 是 GATOR2 复合体的一个组成部分（Chantranupong 等人，2016）。

▼ 克隆和表达

通过对从大小分级的胎儿人脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序，Nagase 等人（2001）克隆了 WDR59，他们将其命名为 KIAA1923。推导的蛋白质至少含有832个氨基酸。数据库分析在果蝇中检测到 KIAA1923 的直向同源物。RT-PCR ELISA检测到KIAA1923在成人肾脏和脊髓中高表达，在胎儿肝脏中表达略低。在所有其他成人和胎儿组织以及所检查的特定成人大脑区域中表达中等。

▼ 基因功能

Bar-Peled 等人（2013）确定八聚体 GATOR 复合物是向 mTORC1 发出氨基酸充足信号的通路的关键调节因子。GATOR 由 2 个子复合体 GATOR1 和 GATOR2 组成。抑制 GATOR1 亚基 DEPDC5（614191）、NPRL2（607072）和 NPRL3（600928）使 mTORC1 信号转导对氨基酸剥夺具有抵抗力。相反，抑制 GATOR2 亚基 MIOS（615359）、WDR24（620307）、WDR59、SEH1L（609263）和 SEC13（600152）可抑制 mTORC1 信号传导，上位分析表明 GATOR2 负向调节 DEPDC5。

通过数据库分析，Chantranupong 等人（2016）发现 CASTOR1（GATSL3; 617034）可能与 CASTOR2（GATSL2; 617033）、FAM164A（ZC2HC1A）以及 GATOR2 亚基 WDR24、WDR59 和 MIOS 相互作用。免疫共沉淀分析确定 WDR24、MIOS 和 SEH1L 是足以与 CASTOR1 相互作用的最小单位。CASTOR1 和 CASTOR2 彼此之间以及彼此之间强有力地相互作用，以 1:1 的比例形成同源和异源寡聚体。精氨酸结合 CASTOR1，但不结合 CASTOR2，并且 CASTOR1-CASTOR2 二聚体结合的精氨酸大约是 CASTOR1 同二聚体的一半。精氨酸破坏 GATOR2 复合物与 CASTOR1 同二聚体或 CASTOR1-CASTOR2 异二聚体之间的相互作用，但对 GATOR2 与 CASTOR2 同二聚体之间的相互作用没有影响。因此，CASTOR1 同二聚体以精氨酸依赖性方式抑制 mTORC1 活性，

彭等人（2017）发现 HEK293T 细胞或小鼠胚胎成纤维细胞中 WDR59 的敲低使 mTORC1 对营养剥夺引发的失活具有部分抵抗力。

张等人（2023）发现具有 Wdr59 无效等位基因的果蝇具有存活能力和生育力，其卵巢明显大于野生型，因为 Wdr59 通过抑制 Torc1 活性和雌性生殖细胞的生长来限制卵巢生长。Wdr59 突变体果蝇对营养胁迫的反应也减弱。由于 Wdr591 缺失而导致 Torc1 抑制作用的丧失导致了 Torc1 的高活性，从而抑制卵巢中的分解代谢和自噬，从而促进卵巢生长。Wdr59 作用于 GATOR2 复合体的上游，促进 GATOR1 与其靶标 Rag GTPase 的结合（参见 612194），从而抑制 Torc1 活性。在果蝇雌性种系中，Wdr59 抑制 Torc1 活性和生长，并促进自噬，而在组织培养细胞和果蝇脂肪体中，Wdr59 促进 Torc1 活性。

▼ 生化特征

Valenstein 等人使用冷冻电子显微镜（2022）以 3.7 埃的整体分辨率确定了人类 GATOR2 复合物的结构。GATOR2 采用了由 2 个 WDR24-SEH1L、4 个 MIOS-SEH1L 和 2 个 WDR59-SEC13 异二聚体构建的 2 倍旋转对称笼状结构，这些异二聚体组装在一起形成具有突出的 WD40 β 螺旋桨对的八角形支架。核心亚基 WDR24、MIOS 和 WDR59 均具有由锌指和 RING 结构域组成的 C 端结构域（CTD），并且它们具有相似的折叠。与它们在 GATOR2 组装中的关键作用一致，WDR24、MIOS 和 WDR59 都是 mTORC1 感知氨基酸可用性所必需的。6 叶片 β 螺旋桨蛋白 SEH1L 和 SEC13 分别通过 WDR24 或 MIOS 和 WDR59 的 β 叶片捐赠整合到 GATOR2 支架中。GATOR2 的表面充满了散布的亲脂斑块。GATOR2总共包含8对β-螺旋桨，其中包括4对由MIOS和SEH1L β-螺旋桨二聚体组成的中心对。MIOS 与 WDR24 和 WDR59 相互作用，通过其 CTD 形成异二聚体：MIOS 和 WDR24 的 C 末端之间有 2 个，MIOS 和 WDR59 的 CTD 之间有 2 个，从而将 4 个 MIOS 连接到 2 个 WDR24 和 2 个 WDR59。尽管存在多个RING结构域，但GATOR2结构表明其不具有E3泛素连接酶活性，这一点通过随后的生化分析得到证实。SEH1L 和 SEC13 的 α-螺线管连接使 GATOR2 复合体环化以完成支架。GATOR2 复合物使用 β 螺旋桨与氨基酸传感器结合，并使用 GATOR1 来调节 mTORC1。具体来说，

▼ Mapping

Hartz（2017）根据 WDR59 序列（GenBank AB067510）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 WDR59 基因对应到染色体 16q23.1。