溶质载体家族 17（酸性糖转运蛋白），成员 5； SLC17A5

奥拉等人（2000）在患有 Salla 病或婴儿唾液酸贮积症的患者中发现了 SLC17A5 的大量突变。所有 80 名芬兰 Salla 病患者均具有 R39C 突变（604322.0001）；其中 91% 的人对于这种老创始人突变是纯合的。仅在 1 个等位基因中具有创始人突变的复合杂合子患者比纯合子患者表现出更严重的表型。在大多数瑞典 SD 患者中也发现了相同的 R39C 突变，并且在来自中欧的 5 名表现出异常严重（中等）SD 表型的患者中也发现了杂合形式。在最严重的 ISSD 表型患者中发现了 10 种不同的突变，包括缺失、插入、错义和无义突变。

克莱塔等人（2003）介绍了 2 名患者的临床、生化和分子数据，表明溶酶体游离唾液酸贮积症。一名患有 ISSD 典型严重临床病程的患者，其成纤维细胞游离唾液酸水平升高了 86 倍，其中 62% 存在于溶酶体部分。他的 SLC17A5 突变包括外显子 9（604322.0003）的 148 bp 缺失和外显子 6（604322.0007）的 15 bp 缺失。另一名患有“中度重度”Salla 病的患者，培养的成纤维细胞中游离唾液酸水平升高了 9 倍，其中 87% 存在于溶酶体部分。她是芬兰 Salla 病患者中常见的 SLC17A5 突变 R39C（604322.0001）的复合杂合子，以及 ISSD 患者中发现的 15 bp 缺失（604322.0007）。

比安切里等人（2005）在一名患有严重 Salla 病的意大利患者中鉴定出 K136E（604322.0009）突变的纯合性。患者在出生后的最初几个月内表现出精神运动迟缓和眼球震颤。后来，他的脑部 MRI 和周围神经受累显示出严重的髓鞘形成不足。功能表达研究表明，R39C 和 K136E 突变蛋白保留了一些残余转运活性（Morin 等人，2004 年和 Wreden 等人，2005 年）。

施特劳斯等人（2005）评估了一位旧秩序门诺派儿童的粗大运动迟缓、躯干共济失调和缓慢的线性生长。对类似受影响的远房表亲的认识促使我们利用高密度 SNP 阵列进行了全基因组纯合性图谱研究。使用来自 2 名受影响个体及其父母的 SNP 基因型将该疾病定位于 6 号染色体上的 14.9 Mb 区域。该区域包含 55 个基因，包括 SLC17A5。先证者 SLC17A5 的直接测序证明 R39C 序列变异（604322.0001）具有纯合性，这是芬兰 Salla 病的常见原因。随后通过直接分子遗传学检测鉴定出另外三名年龄在 8 个月至 50 岁之间的门诺派个体。施特劳斯等人（2005）强调这种小比例制图研究快速、廉价且分析简单。之前的诊断评估包括专科会诊、神经影像学和代谢测试，时间长、成本高，而且无法得出诊断。在具有共同遗传遗传的家族中，具有相对较高标记密度的全基因组 SNP 阵列允许将疾病基因图谱研究纳入常规诊断评估中。受影响最年长的门诺派患者 51 ，卧床不起、痉挛且肌张力障碍。直到她五十岁末，认知和运动功能一直相对稳定，此后她在两到三年的时间里迅速恶化。一名受影响的妹妹去世，享年 46 岁。

▼ 动物模型

宫治等人（2008）提出的证据表明 SLC17A5 基因在大脑中充当囊泡天冬氨酸转运蛋白。唾液酸蛋白被发现存在于大鼠海马突触小泡和松果体中的突触样微泡中。RNA 干扰唾液酸蛋白表达可减少松果体细胞中天冬氨酸和谷氨酸的胞吐作用。此外，含有纯化唾液酸的蛋白脂质体会主动积累天冬氨酸和谷氨酸，这与转运蛋白功能一致。Salla 病（604369）患者中发现的小鼠唾液酸蛋白突变体 R39C（604322.0001）在天冬氨酸和谷氨酸的能量依赖性摄取中完全失活，但保留了 34% 的野生型唾液酸/H+ 共转运活性。相比之下，小鼠唾液酸蛋白突变体 H183R（604322.0004），在严重的婴儿型人类疾病 ISSD（269920）中发现的这种物质表现出活跃的能量依赖性转运，但 H+/唾液酸协同转运不活跃。宫治等人（2008）认为，天冬氨酸能和谷氨酸能神经传递受损可以解释萨拉病患者存活至成年后的严重中枢神经系统表现。结果强烈表明唾液酸蛋白具有双重生理功能，作为参与神经传递的囊泡转运蛋白和溶酶体转运蛋白。

▼ 等位基因变异体（9 个选定示例）：

.0001 SALLA 病
SLC17A5、ARG39CYS
在 5 名患有经典 Salla 病（SD；604369）的芬兰患者中，Verheijen 等人（1999）发现了由 SLC17A5 基因第 115 位核苷酸上的纯合 C 到 T 转换引起的 arg39 到 cys（R39C）错义突变。奥拉等人（2000）发现纯合 R39C 突变与较温和的表型（Salla 病）相关。

马丁等人在生活在北美且显然没有芬兰血统的同卵双胞胎女孩中（2003）描述了由 arg39-to-cys 突变引起的 Salla 病。他们的临床病史具有典型的 Salla 病隐匿性发病和迁延不愈的病程，正如芬兰 R39C 突变患者所描述的那样。他们的新生儿期正常，肌张力低下并伴有轻度延迟，粗大运动能力仅在大约 1 岁时才变得明显。肌张力低下发展为痉挛，这在 Salla 病中很常见。眼球震颤通常被描述为萨拉病的常见儿童特征，但在这对双胞胎中却没有出现。然而，两个女孩都表现出躯干共济失调，这是萨拉病的另一个显着特征。最初的语言延迟和后来的语言丧失提供了这种疾病的进行性的证据。当成年后智力下降到智商很少超过 20 的程度时，神经系统进展通常会变得明显。虽然双胞胎的面部显得有些粗糙，但面部粗糙在成年之前通常不会被描述为 Salla 病。Salla 病中未见全身性骨骼异常，例如多发性骨发育不全，这是许多其他溶酶体贮积病（包括婴儿游离唾液酸贮积病）的典型特征。

克莱塔等人（2003）在一名患有“中度重度”Salla 病的北美患者中，发现了 Salla 病典型的 R39C 突变处于复合杂合状态，并伴有 ISSD 典型的 15 bp 缺失（604322.0007）。

功能表达研究表明，R39C 突变蛋白保留了一些残留的转运活性（Morin 等人，2004 年和 Wreden 等人，2005 年）。

.0002 婴儿唾液酸贮积症
SLC17A5，1-BP DEL，533C
在一名患有婴儿唾液酸贮积症（ISSD；269920）的法国患者中，Verheijen 等人（1999）发现 SLC17A5 基因中 2 个移码突变的复合杂合性：533delC，从密码子 178 中删除 1 bp，产生移码，产生 33 个新氨基酸，然后提前终止；148 bp 缺失（1112-1259; 604322.0003）产生移码，产生 27 个新氨基酸，然后提前终止。Mancini 等人早些时候报道了这位被指定为 DR 的法国患者（1991）。

.0003 婴儿唾液酸贮积症
SLC17A5、148-BP DEL、NT1112
用于讨论 Verheijen 等人在婴儿唾液酸贮积症（ISSD；269920）患者中以复合杂合状态发现的 SLC17A5 基因（1112-1259）中的 148-bp 缺失（1999），参见 604322.0002。

克莱塔等人（2003）确定，由于内含子 9 位置 1 的 G-to-A 剪接位点突变，导致外显子 9 的 148 bp 缺失，在一名患有 ISSD 典型严重临床病程的北美患者中，发现处于复合杂合状态，外显子 6（604322.0007）中存在 15 bp 缺失（del801-815）。

.0004 婴儿唾液酸贮积症
SLC17A5、HIS183ARG
在一名患有婴儿唾液酸贮积症（ISSD; 269920）的南斯拉夫患者中，Verheijen 等人（1999）发现了 2 个错义突变的复合杂合性：his183 到 arg（H183R）和 pro334 到 arg（P334R; 604322.0005），分别发生在跨膜结构域 4 和 8 中。Tondeur 等人之前曾报道过该患者（1982）。

.0005 婴儿唾液酸贮积症
SLC17A5，PRO334ARG
用于讨论 Verheijen 等人在婴儿唾液酸贮积症（ISSD；269920）患者中以复合杂合状态发现的 SLC17A5 基因中的 pro334 至 arg（P334R）突变（1999），参见 604322.0004。

.0006 婴儿唾液酸贮积症
SLC17A5，500-BP INS，NT978
在一名患有婴儿唾液酸贮积症（ISSD；269920）的意大利患者中，Verheijen 等人（1999）发现核苷酸 978 或 979 之后的 500 bp 插入具有纯合性。Berra 等人报道了该患者（1995）。

.0007 婴儿唾液酸贮积症
SALLA 病，包括
SLC17A5、15-BP DEL、NT802
Lemyre 等人报道了 2 名患有婴儿唾液酸贮积症（ISSD；269920）的法裔加拿大患者（1999）和 Cameron 等人报告的 1 名英国患者（1990），Verheijen 等人（1999）发现15-bp缺失（核苷酸802-816）导致SLC17A5基因产物的跨膜结构域6和7之间的胞质环中氨基酸丝氨酸、丝氨酸、亮氨酸、精氨酸和天冬酰胺的缺失。

比安切里等人（2002）描述了 2 名患有唾液酸贮积症的意大利兄弟，这种疾病类似于在芬兰人群（SD; 604369）中观察到的 Salla 病，而不是 ISSD。两兄弟在 MRI 上均表现出中度智力障碍、痉挛性共济失调综合征、髓鞘形成不足和小脑性共济失调，以及溶酶体贮积症，这些都是 Salla 病的典型特征。在弟弟的等位基因之一中，Biancheri 等人（2002）在外显子 6 中发现了与 Verheijen 等人发现的相同的 15 bp 缺失（1999）。未发现 R39C 突变（604322.0001）。哥哥20岁时去世，DNA检测尚未进行。弟弟的第二个突变被认为位于该基因的非编码区域。

克莱塔等人（2003）在一名患有 Salla 病的北美患者中检测到这种 R39C 取代（604322.0001）复合杂合状态的突变。克莱塔等人（2003）将这种突变描述为801 815del15，并表示他们相信他们检测到的突变与Verheijen等人描述的相同（1999）。

.0008 移至 604322.0007

.0009 SALLA 病
SLC17A5、LYS136GLU
在患有 Salla 病（SD; 604369）的患者中，Aula 等人（2000）鉴定了 SLC17A5 基因中 2 个突变的复合杂合性：常见的 R39C（604322.0001）突变和外显子 3 中的 406A-G 转变，导致在第三个跨膜结构域之前的胞质环中发生 lys136-to-glu（K136E）取代。

比安切里等人（2005）在一名患有严重 Salla 病的意大利患者中发现了 K136E 突变的纯合性。患者在出生后的最初几个月内表现出精神运动迟缓和眼球震颤。后来，他的脑部 MRI 和周围神经受累显示出严重的髓鞘形成不足。功能表达研究表明，K136E 突变蛋白保留了一些残留的转运活性（Morin 等人，2004 年和 Wreden 等人，2005 年）。