柯萨奇病毒和腺病毒受体样膜蛋白； CLMP

CXADR 样膜蛋白脂肪
细胞特异性粘附分子；ASAM
脂肪细胞粘附分子；ACAM

HGNC 批准的基因符号：CLMP

细胞遗传学位置：11q24.1 基因组坐标（GRCh38）：11:123,069,872-123,195,248（来自 NCBI）

▼ 描述

CTX（参见 VSIG2，606011）蛋白家族，包括 ASAM，是 Ig 超家族中的 I 型跨膜蛋白，定位于内皮细胞和上皮细胞之间的连接复合物，可能在细胞间粘附中发挥作用（Raschperger 等，2004）。

▼ 克隆与表达

Raschperger 等人通过使用保守的 CTX 家族序列进行数据库分析（2004）克隆了人和小鼠 ASAM，他们将其称为 CLMP。推导的 373 个氨基酸的人类蛋白与其小鼠直系同源物具有 93% 的序列同一性，与 CAR（CXADR; 602621）具有 31% 的序列同一性。CLMP 包含一个带有信号序列的胞外区域、2 个潜在的 N-糖基化位点、2 个 Ig 环（V 和 C2 结构域）、一个跨膜区域和一个胞质尾部。CLMP 在 V 和 C2 结构域中分别具有 2 个和 4 个半胱氨酸残基，能够形成链内二硫键。人体组织的 Northern blot 分析检测到 2.2-、3.3-和 5.4-kb 转录物，在小肠和胎盘中表达最高，在心脏、骨骼肌、结肠、脾、肾和肺中表达中等，肝脏和外周血白细胞中低表达。蛋白质印迹分析在多种人类细胞系中检测到 CLMP 蛋白，包括结肠癌和肺上皮细胞。免疫荧光研究将 CLMP 定位于细胞间接触。小鼠组织的免疫组织化学研究表明 Clmp 在上皮细胞中表现出主要表达。CLMP 定位于外侧细胞表面的根尖下部分，并与紧密连接蛋白 ZO1（TJP1; 601009）和闭合蛋白（OCLN; 602876）共定位。在 T98G 神经胶质瘤细胞中，CLMP 与 ZO1 共定位于涉及早期细胞-细胞接触区的质膜区域。小鼠组织的免疫组织化学研究表明 Clmp 在上皮细胞中表现出主要表达。CLMP 定位于外侧细胞表面的根尖下部分，并与紧密连接蛋白 ZO1（TJP1; 601009）和闭合蛋白（OCLN; 602876）共定位。在 T98G 神经胶质瘤细胞中，CLMP 与 ZO1 共定位于涉及早期细胞-细胞接触区的质膜区域。小鼠组织的免疫组织化学研究表明 Clmp 在上皮细胞中表现出主要表达。CLMP 定位于外侧细胞表面的根尖下部分，并与紧密连接蛋白 ZO1（TJP1; 601009）和闭合蛋白（OCLN; 602876）共定位。在 T98G 神经胶质瘤细胞中，CLMP 与 ZO1 共定位于涉及早期细胞-细胞接触区的质膜区域。

Eguchi等人通过cDNA消减来寻找OLETF（Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty）大鼠白色脂肪组织（WAT）中上调的基因，OLETF是II型糖尿病和肥胖的动物模型（2005）孤立分离出大鼠 Clmp，他们将其称为 Acam。大鼠 Clmp 与人 CLMP 蛋白具有 87% 的序列同一性。OLETF 大鼠组织的 Northern 印迹分析检测到仅在 WAT 中表达的 5 kb 转录物，而在人体组织中，CLMP 表达主要在内脏和皮下脂肪垫的 WAT 中，在胎盘、睾丸、脾和脑中表达量较低。

范德韦尔夫等人（2012）确定了人类胚胎发育过程中肠道中 CLMP 的表达模式。7 周和 8 周人类胚胎的免疫染色表明，CLMP 在中枢和周围神经系统的快速分裂细胞、额鼻和下颌突的间充质以及皮肌刀中高度丰富。此外，它在前肠、中肠和后肠的内胚层衍生物中表达，也在肝脏、肺、食道和气管中表达。它在椎前凝结、胚胎外组织和背头间质中表达较弱。在发育第 18 周和 23 周时，在肠隐窝中观察到 CLMP 的免疫反应性增加，而表达继续存在于所有组织中，在肌肉层和间质层中表达最低。中期肝脏和肾脏组织分别在小叶和皮质的实质中强烈表达 CLMP。在集合管中也观察到了 CLMP，在胆管和输尿管中也观察到了较小程度的 CLMP。

▼

Raschperger 等人通过基因组序列分析进行作图（2004）将 CLMP 基因定位到染色体 11q24.1。他们将相应的小鼠 Clmp 基因定位到染色体 9A5.1。

▼ 基因功能

Raschperger 等人（2004）发现表达 CLMP 的中国仓鼠卵巢（CHO）细胞与未转染的细胞相比显示出细胞聚集增加。免疫荧光研究表明 CLMP 介导的细胞聚集是通过亲同性相互作用发生的。在转染的 MDCK 细胞中，CLMP 的表达增加了跨单层的跨上皮阻力，表明 CLMP 可以调节离子通量并在连接屏障功能中发挥作用。

江口等人（2005）孤立证明 CLMP 在转染的 CHO 细胞中介导细胞间粘附。对 9 份人类皮下 WAT 样本的 Northern 印迹分析发现 CLMP 表达与体重指数（BMI）之间存在显着正相关。在小鼠和人类原代脂肪细胞培养物中，他们发现 CLMP mRNA 表达在激素诱导前较低，而在脂肪细胞分化过程中增加。通过对 OLETF 大鼠和抗糖尿病 LETO 大鼠进行 Northern 印迹分析，发现 Clmp 表达增加与体重增加和肥胖状态相关。OLETF WAT 细胞组分的蛋白质印迹分析将 Clmp 蛋白定位于肠系膜和皮下脂肪组织的质膜组分，其中 Clmp 表达被吡格列酮上调。江口等人。

van der Werf 等人通过在稳定转导的 T84 结肠腺癌细胞（不内源表达 CLMP）中过度表达野生型和突变型（V124D；611693.0004） CLMP（2013）证明 CLMP 不影响迁移或干扰增殖，不影响细胞活力，不增加跨上皮电阻，并且不充当强细胞间粘附分子。范德韦尔夫等人（2013）表明，涉及肠上皮发育的关键过程似乎不受野生型或突变型 CLMP 的影响，并且需要进一步的研究来确定 CLMP 在肠道发育中的作用。

▼ 基因结构

Raschperger 等人（2004）确定 CLMP 基因包含 7 个外显子，跨度 122.9 kb。

▼ 分子遗传学

在对应到染色体 11q24（CSBS; 615237）的先天性短肠综合征患者中，van der Werf 等人（2012）鉴定了 CLMP 基因中的纯合或复合杂合突变（例如 611693.0001-611693.0004），这些突变在各个家族中与疾病分离，并且在已知的 SNP 数据库或 154 条对照染色体中未发现。

在 2 个兄弟姐妹中，由近亲父母所生，患有 CSBS，Alves 等人（2016）鉴定了 CLMP 基因中无义突变的纯合性（R170X; 611693.0005）。父母的突变是杂合的。在一名无关的 CSBS 患者中，Alves 等人（2016）鉴定了 CLMP 基因中的 2 个突变：错义突变（C137Y）和位于外显子 2（c.29-2A-G）上游 2 个碱基对的可能剪接位点突变。尽管假设这些变异是反式的，但父母无法进行测试。此外，de Backer等人此前曾报道该患者患有从头易位（1997）。

▼ 动物模型

Van der Werf 等人（2012）在斑马鱼中进行了敲除实验，观察到一般发育缺陷，包括肠道缩短和杯状细胞缺失。作者指出，由于杯状细胞是斑马鱼中肠的特征，类似于人类的小肠，因此斑马鱼模型模拟了先天性短肠综合症。

▼ 等位基因变异体（5 个选定示例）：.

0001 先天性短肠综合征
CLMP、1-BP DEL、230A
一名患有先天性短肠综合征（CSBS；615237）的德裔美国女孩，最初由 Ordonez 等人报道（2006），范德沃夫等人（2012）鉴定了 CLMP 基因外显子 3 中 1 bp 缺失（c.230delA）的复合杂合性，导致预计会导致提前终止的移码（Glu77GlyfsTer24），以及外显子 6（611693.0002）剪接供体位点处的 c.821G-A 转变。体外捕获测定证实 821G-A 会损害剪接并可能排除外显子 6。突变以杂合性形式存在于未受影响的亲本中，并且在已知的 SNP 数据库或 154 条对照染色体中未发现。van der Werf 等人的文章中的核苷酸编号（2012）文本与表 1 之间存在差异；这里引用的编号对应于表 1 中给出的编号，

.0002 先天性短肠综合征
CLMP，821G-A
用于讨论 van der Werf 等人在先天性短肠综合征（CSBS；615237）患者的复合杂合状态下发现的 CLMP 基因中的 c.821G-A 转变（2012），参见 611693.0001。

.0003 先天性短肠综合征
CLMP，ARG222TER
一名患有先天性短肠综合征（CSBS; 615237）的加拿大男孩最初由 Hasosah 等人报道（2008），范德沃夫等人（2012）鉴定了 CLMP 基因外显子 5 中 c.666C-T 转变的纯合性，导致 arg222 到 ter（R222X）取代。在受影响的女性亲属的纯合性和未受影响的父母的杂合性中也发现了该突变，但在已知的 SNP 数据库或 154 个白种人对照染色体中未发现该突变。van der Werf 等人的文章中的核苷酸编号（2012）文本与表 1 之间存在差异；这里引用的编号与表 1 中给出的编号相对应，Hofstra（2013）确认该编号是正确的。

.0004 先天性短肠综合症
CLMP，VAL124ASP
van der Werf 等人在一名患有先天性短肠综合征（CSBS；615237）的意大利男性患者中进行了研究（2012）鉴定了 CLMP 基因外显子 3 中 c.371T-A 颠换的纯合性，导致高度保守残基处的 val124 至 asp（V124D）取代。该突变以杂合性形式存在于未受影响的父母中，但在已知的 SNP 数据库或 154 个白种人对照染色体中未发现。对转染的 CHO 和 T84 细胞的研究表明，V124D 突变体错误定位在细胞质中，而不是像野生型蛋白一样定位在细胞膜上，并且这种错误定位似乎影响紧密连接蛋白 ZO1（TJP1; 601009）的定位。van der Werf 等人的文章中的核苷酸编号（2012）文本与表 1 之间存在差异；这里引用的编号与表 1 中给出的编号相对应，Hofstra（2013）确认该编号是正确的。

.0005 先天性短肠综合征
CLMP，ARG170TER
2 名同胞，由伊朗近亲父母出生，患有先天性短肠综合征（CSBS; 615237），Alves 等人（2016）鉴定了 CLMP 基因外显子 4 中 c.508C-T 转换的纯合性，导致 arg170 到 ter（R170X）取代。父母的突变是杂合的。