智力发育障碍，伴有面容畸形和下垂； IDDDFP

有证据表明，伴有面容畸形和上睑下垂的智力发育障碍（IDDDFP）是由染色体 3p25 上 BRPF1 基因（602410）的杂合突变引起的。

▼ 描述

伴有面容畸形和上睑下垂的智力发育障碍是一种常染色体显性遗传性神经发育障碍，其特征是精神运动发育迟缓、智力障碍、语言发育迟缓和面部特征畸形，最明显的是上睑下垂/睑裂。其他特征可能包括生长不良、肌张力减退和癫痫发作（Mattioli 等人，2017 年总结）。

另请参见染色体 3p 缺失综合征（613792）。

▼ 临床特征

严等人（2017）报道了来自 9 个无关家庭的 10 名患者，这些患者自婴儿期起就出现明显的整体发育迟缓、轻度至重度智力障碍、表达性语言障碍和畸形面部特征。5 名患者有新生儿喂养困难。大多数患者存在肌张力减退、粗大运动和精细运动技能迟缓以及行走迟缓。4 名患者有明显的癫痫发作，1 名患者出现凝视发作，另一名患者脑电图异常。面部畸形特征包括宽额头、扁平面部轮廓、圆脸、宽鼻根、肉质鼻子、眼距宽、睑裂下斜、睑裂、下垂、人中短、嘴小或宽、耳朵异常。大多数患者存在关节过度活动，4 例存在颈椎融合异常。对 7 名患者进行了脑成像，

马蒂奥利等人（2017）报道了一个 3 代大家庭，其中 6 人患有常染色体显性遗传综合征形式的轻度智力障碍，并伴有生长迟缓、上睑下垂和相对小头畸形等其他特征。先证者为第三代，也是受影响最严重的患者，患有宫内生长迟缓、马蹄内翻足和足背水肿。出生后不久，他就表现出肌张力低下、与胃食管反流相关的喂养不良以及整体生长不良。畸形特征包括左侧上睑下垂、双侧内眦赘皮、鼻孔前倾、圆脸、人中长、耳朵小而圆、单侧隐睾。他在 30 个月大时出现了精神运动发育迟缓、行走迟缓和言语迟缓等症状。该患者的脑成像显示胼胝体发育不全。一名同胞和一名堂兄妹也受到了类似的影响，尽管其中一名的脑部成像结果正常。先证者的母亲有轻度智力障碍、身材矮小、双侧下垂、短掌形和类似的面部畸形。家族史显示，她已故的母亲和两个姐妹具有相同的表型。随后，通过 GeneMatcher 交换数据库鉴定出 4 名具有从头杂合 BRPF1 突变的无关男孩。这些患者年龄从 3 岁到 12 岁不等，精神运动发育迟缓，伴有轻度至中度智力障碍、行走迟缓、言语迟缓、上睑下垂和/或眼睑裂。畸形特征包括圆脸、下斜的睑裂、颞部狭窄和下垂的嘴。其他更多变化的特征包括肌张力低下、身材矮小、小头畸形、斜视和弯曲指畸形。两名患者出现癫痫发作。

▼ 分子遗传学

Yan 等人在来自 9 个无关家庭的 10 名 IDDDFP 患者中（2017）鉴定了 BRPF1 基因中的杂合突变（参见例如 602410.0001-602410.0005）。一种突变是错义突变，所有其他突变都是无义突变或移码突变，导致蛋白质 C 末端截断，其结构域被删除的情况不同。功能分析表明，由此产生的 BRPF1 变异具有致病性，并且组蛋白 H3 在赖氨酸 23 处的乙酰化受损，尽管它们通过不同的机制发挥作用。导致对结合KAT6A（601408）、KAT6B（605880）和/或ING5（608525）和MEAF6（611001）（参见例如602410.0002和602410.0003）重要的结构域的缺失的突变不能形成四聚体复合物并且刺激乙酰转移酶活性的能力降低。而发生在这些功能域远端的突变（参见例如602410.0004）保留了形成复合物的能力并具有正常的乙酰转移酶活性，但缺乏与三甲基化组蛋白H3结合的PWWP结构域。与野生型相比，这些突变还通过不同的机制改变了亚细胞定位。研究结果表明，BRPF1 单倍体不足导致 H3K23 乙酰化减少以及表观遗传和发育程序失调，是该疾病的致病机制。再次通过不同的机制。研究结果表明，BRPF1 单倍体不足导致 H3K23 乙酰化减少以及表观遗传和发育程序失调，是该疾病的致病机制。再次通过不同的机制。研究结果表明，BRPF1 单倍体不足导致 H3K23 乙酰化减少以及表观遗传和发育程序失调，是该疾病的致病机制。

Mattioli 等人在患有 IDDDFP 的 3 代家庭的 5 名受影响成员中（2017）鉴定了 BRPF1 基因中的杂合移码突变（602410.0006）。该突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。HEK293细胞的体外功能表达研究表明，突变蛋白能够结合KAT6A，但不能结合ING5和MEAF6。对转染该突变的 HeLa 细胞的研究表明，截短的变体无法刺激组蛋白 H3 的 K23 乙酰化。突变蛋白还表现出异常的细胞内定位。随后，通过 GeneMatcher 交换数据库（602410.0007-602410.0010）鉴定出 4 名具有从头杂合 BRPF1 突变且表型与 IDDDFP 一致的无关男孩。其中 3 个突变是截短突变，1 个是错义突变。没有对这些变体进行功能研究。

▼ 动物模型

Yan 等（2017）在转基因小鼠的胸腺和脾蛋白提取物中发现了缺陷的 H3K23 乙酰化，特别是在造血细胞中敲低了 Brpf1。前脑特异性 Brpf1 敲除小鼠的背皮质提取物和外胚层特异性 Brpf1 敲除小鼠胚胎的蛋白质提取物中也存在类似的缺陷。在 Brpf1 缺失的小鼠胚胎成纤维细胞中未检测到 H3K23 乙酰化。杂合突变体胚胎也表现出 H3K23 乙酰化减少。