痉挛性截瘫 5A，常染色体隐性遗传; SPG5A

痉挛性截瘫 5A（SPG5A）是由染色体 8q12 上 CYP7B1 基因（603711）的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 描述

痉挛性截瘫 5A（SPG5A）是一种具有广泛表型谱的常染色体隐性神经系统疾病。有些患者有纯粹的痉挛性截瘫，仅影响步态，而其他患者可能有复杂的表型，并伴有其他表现，包括视神经萎缩或小脑性共济失调（Arnoldi 等人的总结，2012）。

遗传性痉挛性截瘫（SPG）是一组临床和遗传多样的疾病，其特征是进行性、通常严重的下肢痉挛；参见芬克等人的评论（1996）和芬克（1997）。遗传最常见的是常染色体显性遗传（参见 182600），但也有 X 连锁遗传（参见 303350）和常染色体隐性遗传形式。

常染色体隐性痉挛性截瘫的遗传异质性

SPG 的常染色体隐性遗传形式包括 SPG7（607259），由染色体 16q24 上的 paraplegin 基因（602783）突变引起；SPG9B（616586），由 10q24 上的 ALDH18A1 基因（138250）突变引起；SPG11（604360），由 15q21 上的 spatacsin 基因（610844）突变引起；SPG15（270700），由 14q24 上的 ZFYVE26 基因（612012）突变引起；SPG18（611225），由 ERLIN2 基因（611605）在 8p11 突变引起；SPG20（275900），由 13q12 上的 spartin 基因（607111）突变引起；SPG21（248900），由15q21上的maspardin基因（608181）突变引起；SPG26（609195），由 12q13 上的 B4GALNT1 基因（601873）突变引起；SPG28（609340），由 14q22 上的 DDHD1 基因（614603）突变引起；SPG30（610357），由 2q37 上的 KIF1A 基因（601255）突变引起；SPG35（612319）, 由 16q23 上的 FA2H 基因（611026）突变引起；SPG39（612020），由 19p13.3 上的 PNPLA6 基因（603197）突变引起；SPG43（615043），由 19q12 上的 C19ORF12 基因（614297）突变引起；SPG44（613206），由 1q42 上的 GJC2 基因（608803）突变引起；SPG45（613162），由 10q24 上的 NT5C2 基因（600417）突变引起；SPG46（614409），由 GBA2 基因（609471） 9p13 突变引起；SPG48（613647），由 7p22.1 上的 KIAA0415 基因（613653）突变引起；SPG54（615033），由 DDHD2 基因（615003）在 8p11 突变引起；SPG55（615035），由 12q24 上的 MTRFR 基因突变引起；SPG56（615030），由 4q25 上 CYP2U1 基因（610670）突变引起；SPG57（615658），由 3q12 上的 TFG 基因（602498）突变引起；SPG61（615685），由 1p12 上的 ARL6IP1 基因（607669）突变引起；SPG62（615681）, 由10q24上的ERLIN1基因突变引起；SPG63（615686），由 1p13 上的 AMPD2 基因（102771）突变引起；SPG64（615683），由 10q24 上的 ENTPD1 基因（601752）突变引起；SPG72（615625），由 5q31 上 REEP2 基因（609347）突变引起；SPG74（616451），由 1q42 上的 IBA57 基因（615316）突变引起；SPG75（616680），由 19q13 上的 MAG 基因（159460）突变引起；SPG76（616907），由 11q13 上的 CAPN1 基因（114220）突变引起；SPG77（617046），由 FARS2 基因（611592） 6p25 突变引起；SPG78（617225），由 1p36 上的 ATP13A2 基因（610513）突变引起；SPG79（615491），由 4p13 上的 UCHL1 基因（191342）突变引起；SPG81（618768），由 2p23 上的 SELENOI 基因（607915）突变引起；SPG82（618770），由 17q25 上的 PCYT2 基因（602679）突变引起；SPG83（619027）, 由 1p34 上的 HPDL 基因（618994）突变引起；SPG84（619621），由 22q11 上的 PI4KA 基因（600286）突变引起；SPG85（619686），由 8p11 的 RNF170 基因（614649）突变引起；SPG86（619735），由 6p21 上的 ABHD16A 基因（142620）突变引起；和 SPG87（619966），由 14q24 上的 TMEM63C 基因（619953）突变引起。

SPG 的其他常染色体隐性形式已被定位到染色体 3q（SPG14; 605229）、13q14（SPG24; 607584）、6q（SPG25; 608220）和 10q22（SPG27; 609041）。

一种以前被指定为 SPG49 的疾病已被重新分类为伴有发育迟缓的遗传性感觉和自主神经病 9（HSAN9; 615031）。

▼ 临床特征

Freud（1893）和 Jones（1907）描述了 SPG 的隐性病例。Bell 和 Carmichael（1939）在 74 个谱系中的 49 个谱系中发现了可能的隐性遗传。Allport（1971）简要描述了 8 名同胞中的 4 名患有痉挛性截瘫和智力低下的情况。

在来自路易斯安那州农村的近交系中，罗斯柴尔德等人（1979）报道了迟发性非共济失调性痉挛性截瘫（20 多岁或更晚）。特征包括构音障碍、腿部振动感受损、IX、X 和 XII 脑神经功能受损，并且通过特殊测试发现手臂视觉通路和振动感受损。对来自近亲父母的 4 个同胞中的 6 名活着的患者进行了研究。据报道，十名已故家庭成员患有同样的疾病。

威尔金森等人（2003）报道了一个英国大近亲家庭，其中 6 名同胞患有简单的常染色体隐性 SPG。表型的特点是严重的下肢痉挛、不同程度的下肢无力、反射亢进、后柱感觉障碍和膀胱功能障碍；发病年龄为8岁至40岁。

戈伊泽等人（2009）报道了6个无血缘关系的SPG5A家族和3例散发性SPG5A患者。这些患者来自法国、葡萄牙、突尼斯和阿尔及利亚。发病年龄为 4 岁至 47 岁（平均 16.4 岁），所有人均出现步态困难。平均病程 28.3 年后，所有患者均出现中度至重度下肢痉挛性截瘫。16 名患者中有 11 名（69%）患有严重障碍，其中 6 名（38%）坐轮椅，16 名患者中有 15 名患有远端感觉障碍。其他特征包括膀胱功能障碍（63%）和高弓足（44%）。大多数人患有纯粹的疾病，但有些人表现出轻度上肢辨距障碍和扫视追踪或脑萎缩的小脑体征。来自 2 个家庭的 3 名患者在脑部 MRI 上显示白质高信号。

比安切里等人（2009）报道了 2 名意大利兄弟经基因分析证实患有 SPG5A（G57R; 603711.0003）。这位20岁的先证者有行走迟缓、童年时期行走和跑步困难以及青少年时期病情恶化的病史。体检显示痉挛性截瘫，但可以孤立行走。存在轻度尿急。脑部 MRI 显示幕上和幕下室白质变化以及脊髓变薄，但没有信号异常。他受影响的兄弟在 19 岁时失去了孤立行走的能力，脑部 MRI 显示出类似但较轻微的白质变化。这是 SPG5A 中白质变化的首次报道。比安切里等人（2009）指出 CYP7B1 基因参与大脑中胆固醇和神经类固醇的代谢，

阿诺尔迪等人（2012）报道了 2 名具有纯 SPG5A 意大利血统的成年姐妹。尽管具有相同的基因型（参见 603711.0009），患者的疾病严重程度却存在显着差异。其中一位姐妹在10岁时出现严重下肢痉挛，并出现下肢轻度感觉障碍，而另一位姐妹则在30岁时出现轻度痉挛。两姐妹的脑部 MRI 显示出相似的弥漫性白质异常。没有进行变体的功能研究。

▼ 遗传

Hentati 等报道的痉挛性截瘫在家族中的遗传模式（1994）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 测绘

Hentati 等人的地图（1994）对 5 个患有“纯”常染色体隐性家族性痉挛性截瘫的突尼斯家庭进行了遗传连锁分析。在 5 个家族中的 4 个家族中，建立了疾病位点与 5 个染色体标记的紧密连锁。排除第五个家族中的连锁证明了遗传异质性。交叉将疾病基因座对应到 PLAT（173370）和 D8S279 之间的位点，这是一个 32.2-cM 的区域，包含 2 个无交叉连接的基因座：D8S166 和 D8S260。由于 PLAT 和 D8S166 已分别对应到 8p12 和 8cen-q13，Hentati 等人（1994）给出了 8 号染色体的旁着丝粒区域作为 SPG5A 基因座的可能位置（该家族中与 8 号染色体无关的疾病早期在 OMIM 中被指定为 SPG5B。）

Wilkinson 等人通过对具有常染色体隐性 SPG 的英国近亲家族进行连锁分析（2003）确定了与 SPG5A 的关联（最大多点 Lod 得分为 4.84）。该基因座被细化至染色体 8q11.1-q21.2 上标记 D8S1833 和 D8S285 之间的 23.6 cM 间隔。在 2 名受影响个体的肌肉活检中未发现氧化磷酸化缺陷的证据。

Muglia 等人对 4 个患有常染色体隐性 SPG 的意大利家族进行了连锁分析（2004）将候选 SPG5A 基因座进一步细化至标记 D8S285 和 D8S544 之间 8q 上的 11-cM 区域（标记 D8S260 处的最大 2 点 lod 得分为 3.99）。序列分析排除了 TOX（606863）、SDCBP（602217）、RAB2（179509）、CA8（114815）和 PENK（131330）基因的突变。

▼ 分子遗传学

Tsaousidou 等人在 5 个患有常染色体隐性遗传 SPG5A 家族的受影响个体中（2008）鉴定了 CYP7B1 基因的纯合突变（603711.0002-603711.0005）。威尔金森等人之前曾报道过其中一些家庭（2003）和 Hentati 等人（1994）。研究结果表明大脑中神经类固醇修饰的主要代谢途径以及胆固醇代谢改变在运动神经元退行性疾病发病机制中的关键作用。

比安切里等人（2009）在 12 个常染色体隐性 SPG 家族中的 1 个（8%）中发现了 CYP7B1 基因（G57R; 603711.0003）的突变，表明这是一种相对不常见的疾病病因。

戈伊泽等人（2009）在 82 个常染色体隐性 SPG 无关亲属中的 6 个（7.3%）和 90 个散发性 SPG 个体中的 3 个（3.3%）中鉴定出 CYP7B1 基因中的 8 个不同突变，包括 6 个新突变（参见例如 603711.0007 和 603711.0008）。

Arnoldi 等人在 105 名意大利先证者中，有 4 名患有单纯性或复杂性遗传性痉挛性截瘫（2012）鉴定了 CYP7B1 基因中的双等位基因突变（参见例如 603711.0009 和 603711.0010）。两名患者患有单纯性障碍，两名患者患有复杂性障碍，一名患者患有眼球震颤、构音障碍和感音神经性听力损失，另一名患者患有白内障和轻度认知障碍。所有 4 名患者的脑部 MRI 均显示白质异常。没有对变体进行功能分析。