磷酸葡萄糖变位酶3； PGM3

N-乙酰葡糖胺磷酸变位酶 1；AGM1

HGNC 批准的基因符号：PGM3

细胞遗传学定位：6q14.1 基因组坐标（GRCh38）：6:83,148,705-83,193,900（来自 NCBI）

有关 PGM 的背景信息，请参阅 PGM1（171900）。

▼ 克隆和表达

Nadeau 等人（1981）在小鼠中鉴定出 Pgm3，并通过底物特异性和辅因子要求表明，小鼠 Pgm1 与人 PGM2（172000）同源，小鼠 Pgm2 与人 PGM1 同源，小鼠 Pgm3 与人 PGM3 同源。

促红细胞生成素（EPO; 133170）与 EPO 受体（EPOR; 133171）的相互作用激活多个信号级联。Li 等人使用差异显示来识别响应 EPO 表达的基因（2000）分离出编码AGM1的部分人内皮细胞cDNA。他们通过筛选人内皮细胞cDNA文库获得了全长AGM1编码序列。推导的 542 个氨基酸 AGM1 蛋白与人 N-乙酰氨基葡萄糖磷酸变位酶（GenBank AF102265）相同。它包含一个 10 个氨基酸片段，与几种磷酸己糖变位酶的假定活性位点基序高度相似。Northern 印迹分析和 RT-PCR 证实，EPO 刺激后，内皮细胞中 AGM1 mRNA 上调。Northern印迹分析检测到一个主要的，大约2。除肺外，所有测试的人体组织中均存在 4-kb AGM1 转录物，其中在胰腺、心脏、肝脏和胎盘中表达相对较高，在脑、骨骼肌和肾脏中表达相对较低。在除肺外的所有组织中也发现了大约 5 和 8 kb 的两个小转录本。

庞等人（2002）提供了 AGM1 与 PGM3 相同的证据。他们鉴定出2个AGM1等位基因在核苷酸1396处含有G或A，它们可以分别在密码子466处编码天冬氨酸或天冬酰胺。用含有 1396G 或 1396A 的 AGM1 等位基因的质粒转染 COS-7 细胞后，通过用于 PGM3 表型分析的同工酶检测方法，分别显示与 PGM31 或 PGM32 蛋白相似的电泳模式。由 AGM1 的 2 个等位基因确定的基因型与 20 个个体中的 PGM3 表型完全一致。此外，日本人群中 AGM1 核苷酸多态性的等位基因频率与之前报道的 PGM31 和 PGM32 的等位基因频率相似。

▼ 基因结构

Sassi 等人（2014）报道 PGM3 基因包含 14 个外显子，跨度 29 kb。

▼

PGM1 和 PGM3 的映射并不紧密相关（Hopkinson 和 Harris，1968）。通过对人仓鼠体细胞杂交的研究，Jongsma 等人（1973）表明6号染色体携带PGM3。由于PGM3与HLA连锁（Lamm et al., 1970），所以主要的组织相容性位点必须位于6号染色体上。顺序是着丝粒--HLA-D--HLA-B--HLA-C--HLA-A。PGM3 不位于 HLA 和着丝粒之间，可能位于 6 的长臂上。Kompf 等人（1978）和 Schunter 等人（1978）提出的证据表明 PGM3 位于 MHC 的 HLA-A 一侧。Baur 和 Rittner（1978）将计算机程序应用于家族数据，得出 PGM3 位于 MHC 的 HLA-B 一侧的结论。

Bakker 等人通过对 3 代家族的研究，研究了染色体 6p11 着丝粒异染色质区域的变异（1979）得出结论，HLA 簇和 6ph 相距约 6 cM（峰值 lod 得分为 3.466），GLO 位于 HLA 的着丝粒一侧，HLA-B 比 HLA-A 更靠近着丝粒。帕林顿等人（1979）在13个有信息的肿瘤（10个杂合子患者）中没有发现PGM3杂合子，这表明该位点可能非常接近着丝粒。

拉姆等人（1981）提供了有关 PGM3 和 HLA 关系的进一步信息。他们得出结论，PGM3 可能位于 6q16 水平左右。他们研究了一个家庭，其中父亲的 HLA 发生交叉且 PGM3 杂合。

通过体细胞杂交分析，Li 等人（2000）将 AGM1 基因定位到 6 号染色体。

纳多等人（1981）将小鼠 Pgm3 基因定位到 9 号染色体。

▼ 分子遗传学

PGM1 和 PGM2 多态性是在红细胞中确定的，而 PGM3 是在白细胞中检测到的（Hopkinson 和 Harris，1968）。

Roychoudhury 和 Nei（1988）将等位基因变异的基因频率数据制成表格。

免疫缺陷23

Hay 等人报道，在受影响的家庭成员中，患有免疫缺陷、高 IgE 和认知障碍（IMD23；615816）（2004），张等人（2014）鉴定了 PGM3 基因中的复合杂合突变（172100.0001 和 172100.0002）。三名患有这种疾病的埃及男性是另一种致病性突变（172100.0003）的纯合子。通过全外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。

在 4 个北非血统近亲家庭的 9 名受影响成员中，IMD23、Sassi 等人（2014）在 PGM3 基因中发现了 3 个不同的纯合突变（172100.0004-172100.0006）。前2个家族的突变是通过纯合性作图和候选基因测序发现的。后 2 个先证者是通过对 32 名具有相似表型的无关患者的 PGM3 基因直接测序发现的。与对照组相比，患者中性粒细胞的复杂三触角和四触角 N-聚糖水平降低，双触角 N-聚糖积累，表明 PGM3 功能降低和糖基化受损。

Stray-Pedersen 等人在 3 名无关的 IMD23 患者中进行了研究（2014）鉴定了 PGM3 基因的双等位基因突变（172100.0007-172100.0010）。大肠杆菌的体外功能表达测定表明，所有突变都会导致从 GlcNAc-6-P 到 GlcNAc-1-P 的磷酸基团转移减少，这与 PGM3 酶功能的丧失一致。所有患者均未出现血清转铁蛋白（TF; 190000）或 APOC3（107720）糖基化缺陷。患者表现出无法解释的临床变异：除了免疫缺陷外，2 名患者还存在类似于 Desbuquois 发育不良（DBQD1; 251450）的骨骼异常，包括身材矮小、短指、面部特征畸形和智力发育受损。

▼ 等位基因变异体（11 个选定示例）：.

0001 免疫缺陷 23
PGM3、GLU529GLN
Hay 等人最初报道了 5 名患有免疫缺陷 23（IMD23; 615816）的同胞（2004），张等人（2014）鉴定了 PGM3 基因中的复合杂合突变：c.1585G-C 颠换（c.1585G-C, NM_001199917.1）导致底物结合环中高度保守的残基处 glu529 到 gln（E529Q）取代，以及 5 bp 缺失（c.1438_1442del; 172100. 0002），导致移码和提前终止（Leu480SerfsTer10）。这些突变是通过全外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，与家族中的疾病分离，并根据 dbSNP（版本 134）、外显子组变异服务器和 1000 基因组计划数据库进行筛选。预计截短突变会导致无义介导的 mRNA 衰减。患者成纤维细胞中的 PGM3 活性显着降低，GlcNAc-6-P 积累，UDP-GlcNAc 减少。这些变化与糖基化缺陷相关：尽管血清转铁蛋白（TF; 190000）糖基化正常，但 O 连接血清聚糖的唾液酸化不足和 N 连接寡糖的半乳糖基化不足。

.0002 IMMUNODEFICIENCY 23
PGM3, 5-BP DEL, NT1438
用于讨论由Zhang 等人在免疫缺陷23（IMD23; 615816）患者中以复合杂合状态发现的 PGM3 基因中的 5-bp 缺失（c.1438_1442del, NM_001199917.1）（2014），参见 172100.0001。

.0003 免疫缺陷23
PGM3，ASP325GLU
在 3 名患有免疫缺陷 23 的埃及近亲家庭成员中（IMD23；615816），Zhang 等人（2014）在 PGM3 基因中鉴定出纯合的 c.975T-G 颠换（c.975T-G，NM_001199917.1），导致金属结合域和糖结合域之间的界面处高度保守的残基发生 asp325-to-glu（D325E）取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离，并根据 dbSNP（版本 134）、外显子组变异服务器和 1000 基因组计划数据库进行筛选。患者细胞中 PGM3 mRNA 水平正常，但蛋白质水平显着降低，表明突变导致蛋白质不稳定。患者成纤维细胞中的 PGM3 活性显着降低，GlcNAc-6-P 积累，UDP-GlcNAc 减少。这些变化与糖基化缺陷相关：尽管血清转铁蛋白糖基化正常，但 O 连接血清聚糖的唾液酸化不足和 N 连接寡糖的半乳糖基化不足。

.0004 免疫缺陷 23
PGM3、3-BP DEL、NT1018
Sassi 等人在 4 名患有免疫缺陷 23 的突尼斯近亲家庭成员中（IMD23；615816）（2014）在 PGM3 基因的外显子 9 中发现了一个纯合 3-bp 缺失（c.1018_1020del, ENST00000513973），导致中央糖结合域中高度保守的残基（Glu340del）缺失。这种与家族中的疾病分离的突变在 170 名对照个体或千人基因组计划数据库中均未发现。患者细胞的蛋白质印迹分析显示 PGM3 水平降低，表明突变蛋白的降解增加。与野生型相比，突变蛋白的催化活性降低至20%至30%的残余活性。与对照组相比，患者中性粒细胞显示出双触角、三触角和四触角 N-聚糖水平降低以及杂合聚糖积累，

.0005 免疫缺陷23
PGM3、LEU83SER
Ayed 等人之前报道过，突尼斯人的 2 兄弟患有免疫缺陷 23（IMD23；615816）（1987），萨西等人（2014）在 PGM3 基因的外显子 4 中鉴定出纯合的 c.248T-C 转换（c.248T-C，ENST00000513973），导致 N 端催化结构域中高度保守的残基发生 leu83 到 Ser（L83S）的取代。两个类似受影响的摩洛哥同胞（由近亲父母出生）也被发现携带纯合 L83S 突变，但无法获得基因型数据来调查创始人效应。在 170 名对照个体或千人基因组计划数据库中均未发现该突变，该突变与两个家族中的疾病分离。与野生型相比，突变蛋白的催化活性降低至20%至30%的残余活性。

.0006 免疫缺陷 23
PGM3、ASP502TYR
一名土耳其近亲父母出生的男孩患有免疫缺陷 23（IMD23; 615816），Sassi 等人（2014）在 PGM3 基因的外显子 13 中鉴定出纯合的 c.1504G-T 颠换（c.1504G-T，ENST00000513973），导致 C 端磷酸结合域中高度保守的残基发生 asp502 至 tyr（D502Y）取代。这种与家族中的疾病分离的突变在 170 名对照个体或千人基因组计划数据库中均未发现。与对照组相比，患者中性粒细胞的复杂三触角和四触角 N-聚糖水平降低，双触角 N-聚糖积累水平降低，表明 PGM3 功能降低和糖基化受损。

.0007 免疫缺陷 23
PGM3，ASN246SER
在一名患有免疫缺陷 23 的阿富汗女孩中（IMD23；615816），Stray-Pedersen 等人（2014）在 PGM3 基因的外显子 6 中鉴定出纯合 c.737A-G 转换（c.737A-G, NM_015599.2），导致在靠近活性位点的高度保守残基处发生 asn246 到 Ser（N246S）的取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离，并且不存在于外显子组变异服务器、1000基因组计划、dbSNP数据库或2个大型内部外显子组数据库中。该患者还患有类似于 Desbuquois 发育不良（DBQD1; 251450）的骨骼发育不良。大肠杆菌体外功能表达研究表明，N246S 突变蛋白无活性。

.0008 免疫缺陷23
PGM3，ASP239HIS
Stray-Pedersen 等人对一名患有免疫缺陷 23（IMD23; 615816）的墨西哥男孩进行了研究，该男孩的父母无关（2014）在 PGM3 基因的外显子 6 中鉴定出杂合的 c.715G-C 颠换（c.715G-C, NM_015599.2），导致在靠近活性位点的高度保守残基处发生 asp239 到 his（D239H）的取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离，并且不存在于外显子组变异服务器、1000基因组计划、dbSNP数据库或2个大型内部外显子组数据库中。D239H 突变遗传自患者未受影响的母亲。未受影响的父亲遗传了染色体 6q14.1-q14.2 的 1.2 Mb 缺失，其中包含整个 PGM3 基因以及 3 个邻近基因。该患者的两名年长的兄弟姐妹在婴儿期因感染而死亡；无法获得这些患者的 DNA。

.0009 免疫缺陷 23
PGM3，1-BP DUP，737A
Stray-Pedersen 等人在一名患有 23 号免疫缺陷（IMD23; 615816）的德国男孩中进行了研究（2014）鉴定了 PGM3 基因中的复合杂合突变：1-bp 重复（c.737dupA, NM_015599.2）导致移码和提前终止（Asn246LysfsTer7），以及外显子 11 中的 c.1352A-G 转变，导致 gln451 到 arg（Q451R; 172100.001） 0）在靠近底物结合位点的结构域 4 中适度保守的残基处进行取代。这些突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离，并且不存在于外显子组变异服务器、1000基因组计划、dbSNP数据库或2个大型内部外显子组数据库中。该患者还患有类似于 Desbuquois 发育不良（DBQD1; 251450）的骨骼发育不良。

.0010 免疫缺陷 23
PGM3, GLN451ARG
用于讨论由 Stray-Pedersen 在免疫缺陷 23（IMD23; 615816）患者中以复合杂合状态发现的 PGM3 基因（c.1352A-G, NM_015599.2）中的 gln451-to-arg（Q451R）突变等人（2014），参见 172100.0009。

.0011 免疫缺陷 23
PGM3、ILE322THR
Lundin 等人在 2 名患有免疫缺陷 23 的瑞典同胞中（IMD23；615816）（2015）鉴定了 PGM3 基因中的纯合 G 到 A 转变，导致 ile322 到 thr（I322T）取代。这种突变是通过对一组患者进行靶向测序发现的，与家族中的疾病分开。体外功能表达研究表明，突变蛋白的活性是野生型蛋白的 47.8%，这可能是由于蛋白稳定性降低所致。这些患者是 Bjorksten 和 Lundmark（1976）最初报道的 4 名同胞中的 2 名，患有反复感染、淋巴细胞减少、轻度中性粒细胞减少、嗜酸性粒细胞增多和 IgA 增加；IgE 水平正常。4 个兄弟姐妹中的 3 个在 10 岁至 16 岁之间死亡。伦丁等人（2015）指出这个家庭可能是第一个报告患有这种疾病的家庭。