具有 1 型血小板反应蛋白基序的解整合素样金属蛋白酶，5； ADAMTS5

Aggrecanase 2
ADAMTS11，前

HGNC 批准的基因符号：ADAMTS5

细胞遗传学位置：21q21.3 基因组坐标（GRCh38）：21:26,917,922-26,967,088（来自 NCBI）

▼ 描述

ADAMTS5 是锌依赖性蛋白酶 ADAMTS 大家族的成员。有关 ADAMTS 基因家族的一般描述，请参见 ADAMTS1（605174）。

▼ 克隆与表达

Hurskainen 等人通过搜索 EST 数据库，以人类 ADAMTS1 至 ADAMTS4（603876）的蛋白质序列和线虫 ADAMTS 作为查询（1999）鉴定出 ADAMTS5、ADAMTS6（605008）和 ADAMTS7（605009）。他们确定了缺少 5 引物编码序列的部分人类 ADAMTS5 cDNA 序列。预测的部分 ADAMTS5 蛋白具有 ADAMTS 的结构域特征，以部分金属蛋白酶结构域开始。对几种人体组织的 Northern 印迹分析检测到大约 10 kb ADAMTS5 转录物，该转录物在胎盘中以低水平表达，而在许多其他组织中几乎检测不到。Northern 印迹分析表明，小鼠 Adamts5 在 7 天的小鼠胚胎中特异性表达，此后表达水平较低或无法检测到。8的原位杂交。5 天小鼠胚胎在整个胚胎中显示出均匀的 Adamts5 表达。此外，在子宫腔内壁的滋养层细胞、发育中的胎盘以及子宫内的蜕膜反应中也发现了 Adamts5 的表达。在 10.5 天的小鼠胚胎中，Adamts5 表达广泛，但水平低于 8.5 天的胚胎。在间充质和体节以及神经管和发育中的后肠中发现了表达。

Abbaszade 等人使用 ADAMTS1 和 ADAMTS4（603876）序列查询 EST 数据库（1999）鉴定了小鼠 Adamts5，他们将其称为 Adamts11。利用小鼠 Adamts5 序列，他们分离出了包含全长编码序列的人类 ADAMTS5 cDNA。预测的 930 个氨基酸 ADAMTS5 蛋白具有信号序列、包含潜在半胱氨酸开关和弗林蛋白酶切割位点的前结构域、包含保守锌结合基序和“met 转角”的金属蛋白酶结构域、解整合素样结构域以及血小板反应蛋白 1 型基序和血小板反应蛋白亚基序之间的间隔区。ADAMTS5 有 4 个潜在的糖基化位点。在前域和前域之外，ADAMTS5 与 ADAMTS1 具有 50% 的序列同一性，与 ADAMTS4 具有 48% 的同一性，与 ADAMTS2（604539）和 ADAMTS3（605011）的同一性低于 35%。对几种人体组织的 Northern 印迹分析检测到 ADAMTS5 在胎盘中的表达最高，而在心脏和大脑中的表达要低得多。发现了 12.4、10.7、8.6 和 6.6 kb 的主要转录本。对许多正常人体组织进行实时 PCR 检测，在胎盘、子宫颈、子宫、膀胱和食道中检测到 ADAMTS5 表达。在关节炎患者的肋骨软骨、软骨母细胞瘤、纤维组织和关节囊样本中也发现了表达。

▼ 基因功能

聚集蛋白聚糖（155760）是软骨的主要蛋白聚糖，决定其可压缩性和硬度。在关节炎中观察到的最早的变化之一是由于球间结构域内的蛋白水解裂解增加而导致软骨聚集蛋白聚糖的消耗。在该区域已鉴定出两个主要切割位点，即 asn341-phe342 和 glu373-ala374。负责在 glu373-ala374 处裂解的蛋白质被称为“聚集蛋白聚糖酶”（参见 603876），据推测在软骨损伤中发挥着关键作用。阿巴斯扎德等人（1999）证明在昆虫细胞中表达的重组 ADAMTS5 在 glu373-ala374 位点切割聚集蛋白聚糖，其切割模式和抑制剂谱与用天然聚集蛋白聚糖酶观察到的没有区别。

埃希特迈尔等人（2009）发现 syndecan-4（SDC4; 600017）表达在人类骨关节炎以及大鼠和小鼠骨关节炎模型中上调。他们使用小鼠模型表明，Sdc4 通过 Erk1（MAPK3; 601795）/Erk2（MAPK1; 176948）激活 Mmp3（185250）来控制激活软骨细胞表面 Adamts5 的途径。

▼

通过体细胞杂交分析进行绘图，Hurskainen 等人（1999）将人类 ADAMTS5 基因定位到 21 号染色体。他们使用辐射杂交定位将 ADAMTS5 基因定位到 21q21-q22。胡尔斯凯宁等人（1999）将小鼠 Adamts5 基因定位到 16 号染色体。

▼ 动物模型

Glasson 等人（2005）创造了一种转基因小鼠，其中 Adamts5 的催化结构域被删除。在手术诱导关节不稳定后，与野生型小鼠相比，Adamts5 基因敲除小鼠的软骨破坏严重程度显着降低。他们表示，这是首次报告单基因缺失能够消除骨关节炎动物模型中的软骨破坏过程，并得出结论，ADAMTS5 是负责鼠类骨关节炎模型中聚集蛋白聚糖降解的主要聚集蛋白聚糖酶。斯坦顿等人（2005）表明ADAMTS5是小鼠软骨中主要的聚集蛋白聚糖酶，无论是在体外还是在炎症性关节炎小鼠模型中。