角膜平面 2，常染色体隐性; CNA2

有证据表明常染色体隐性角膜平面 2（CNA2）是由染色体 12q21 上 KERA 基因（603288）的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 描述

平面角膜的临床特征是角膜曲率减小，导致大多数病例在幼年时出现远视、角膜缘模糊和类脂弓。CNA2 是该疾病的一种严重形式，通常与其他眼部表现相关（Tahvanainen 等人总结，1996 年）。

有关 CNA 遗传异质性的讨论，请参阅 CNA1（121400）。

▼ 临床特征

Eriksson 等人（1973）指出，常染色体隐性 CNA 比显性 CNA（CNA1; 121400）具有更严重的表现，包括视觉活动减少、极度远视（通常 +10 屈光度（D）或更多）、角膜缘模糊、角膜实质混浊和明显的老年弓（通常在幼年时发现）。

塔瓦纳宁等人（1996）指出，在大多数隐性形式的情况下，会出现圆形且不透明的增厚，大约 5 毫米宽，位于中心，但在显性形式中不会出现。其他异常，如虹膜畸形、瞳孔呈狭缝状以及虹膜和角膜之间的粘连，在隐性形式中更为普遍。

塔瓦纳宁等人（1996）通过测量水平角膜屈光度值来比较芬兰人群的显性和隐性平面角膜。473 名对照人群的男性平均值为 43.4（SD = 1.5 D），女性平均值为 43.7（SD = 1.6 D），而在 51 名受 CNA2 影响的受试者中，平均值为 29.9（SD = 5.1 D），在 5 名受 CNA1 影响的受试者中，平均值为 37.8（SD = 1.6 D）。

Al Hazimi 和 Khan（2015）指出，扁平角膜曲率会导致隐性 CNA 的远视和相关的屈光调节性内斜视。他们将来自 7 个 CNA2 家庭的 8 名 10 至 12 岁儿童的右眼眼轴长度与 50 名 4 至 12 岁儿童对照右眼的眼轴长度进行了比较。尽管远视程度更大，但受影响眼睛的眼轴较长，这提供了眼轴长度并未因疾病而缩短的证据。

▼《继承

菲利克斯》（Inheritance Felix，1925）描述了来自叔叔侄女交配的具有 CNA 的 2 个兄弟。Forsius（1961）报道了芬兰的一项研究，其中在 9 个家庭中发现了 19 例病例，其模式符合常染色体隐性遗传。

▼ 人口遗传学

扁平角膜在芬兰的患病率很高。Forsius 等人提供了 13 个同胞中 27 名受影响者的广泛谱系（1980）。

▼ 测绘

Tahvanainen 等人的地图（1995）通过与标记 D12S82 和 D12S327 之间大约 10 cM 的间隔连锁，将 CNA2 基因座对应到 12 号染色体。他们暂定该位点为12q21。塔瓦纳宁等人（1995）通过利用可从芬兰人口中获得的单倍型和连锁不平衡信息扩展了绘图研究。通过测试 CNA2 区间内具有 10 个多态性标记的 32 个孤立家族，他们证明了 CNA2 与一组在标记 D12S351 处出现峰值的标记之间存在很强的等位基因关联。CNA2 的关键区域可以从标记 D12S351 缩小到 0.04-0.3 cM，从而定义 0.08-0.60 cM 的关键区间。

尽管 Tahvanainen 等人排除了 2 个具有常染色体显性角膜扁平（CNA1）的芬兰家族中的 12q 区域作为突变位点（1996），塔瓦纳宁等人（1996）描述了一个古巴谱系，其中显性遗传的角膜平面与隐性形式所在的 12q 区域相同。

▼ 分子遗传学

Pellegata 等（2000）克隆了人类 KERA 基因作为 CNA2 的候选基因，并在 47 名 CNA2 患者中鉴定出突变。46 名芬兰患者的创始人错义突变为纯合子，导致高度保守的氨基酸被取代（603288.0001），1 名华裔美国患者的突变为纯合子，导致过早终止密码子截断 KERA 蛋白（603288.0002）。

在一个近亲血统中，角膜平面与小眼症共分离，Lehmann 等人（2001）在角蛋白中高度保守的富含亮氨酸的重复基序的起始处鉴定了纯合的 thr215 到 lys 取代（603288.0003）。结构模型预测，这种突变改变了角蛋白β片层阵列上这些基序之一的长度和位置。作者得出的结论是，正常的角膜功能取决于胶原原纤维的规则间距，而预测的 KERA 三级结构的改变是角膜平面表型的可能机制。

汗等人（2004）描述了由于一种新的 KERA 突变而患有常染色体隐性角膜平面的家族的眼科表型。6 名同胞中有 5 名受到影响，角膜小而平坦，伴有幼年弓和不同程度的角膜混浊，前房深度不同，由于眼轴长度缩短而出现严重远视。基因检测发现受影响个体的角蛋白基因外显子 3（603288.0004）存在新的纯合无义突变。临床上未受影响的父母被确认为携带者；临床上未受影响的同胞没有 KERA 突变。作者表示，KERA 基因中的这种新点突变是当时描述的第四个点突变。