BAG 伴侣 4; BAG4

• BCL2 相关 ATHANOGEN 4
• 死亡领域的沉默者； SODD

HGNC 批准的基因符号：BAG4

细胞遗传学位置：8p11.23 基因组坐标（GRCh38）：8:38,176,855-38,213,301（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

肿瘤坏死因子受体 1（TNFR1；191190） 和 TNF 受体超家族的其他几个成员，例如 DR3（603366），含有细胞内死亡结构域，在被各自的配体激活时能够触发细胞凋亡。 然而，当 TNFR1 过度表达时，其自关联和信号孤立于配体。 江等人（1999） 表明存在一种细胞机制来防止 TNFR1 和其他死亡结构域受体的配体孤立信号传导。 使用以 DR3 作为诱饵的酵母 2 杂交测定，这些作者鉴定了编码一种蛋白质的 cDNA，他们将其命名为“死亡域沉默剂”（SODD）。 预测的 457 个氨基酸 SODD 蛋白在哺乳动物细胞提取物的蛋白质印迹上作为 60 kD 的双联体迁移。 免疫共沉淀研究表明 SODD 在体内与 TNFR1 相关。 TNF 处理细胞后，TNFR1 释放 SODD，从而将 TRADD（603500） 和 TRAF2（601895） 等蛋白质募集到活性 TNFR1 信号复合物中。 江等人（1999）提出SODD是一种负调节蛋白，通常与TNFR1的死亡结构域相关，抑制死亡结构域的内在自聚集特性并维持TNFR1处于非活性、单体状态。 这种抑制作用可以通过 TNF 介导的受体交联来缓解，从而触发 SODD 的快速释放，从而使 TNFR1 的死亡结构域能够自我关联并结合其他蛋白质，形成活性 TNFR1 信号复合物。 这些作者发现，SODD 在酵母 2 杂交检测中也与 DR3 相互作用，表明 SODD 关联可能代表了阻止含死亡结构域受体自发信号传导的一般机制。

BAG1（601497） 结合 Hsp70（参见 140550）和 Hsc70（600816） 的 ATPase 结构域，调节它们的伴侣活性。 请参见 BAG2（603882）。 高山等人（1999） 鉴定了对应于 BAG4 和其他 3 个 BAG1 样蛋白的 cDNA。 这些作者提出，与各种 BAG 家族蛋白的相互作用为 Hsp70/Hsc70 伴侣功能的规范化和多样化提供了机会。

▼ 基因功能

胰腺癌细胞对 TNFA 介导的细胞凋亡具有抵抗力。 通过 Northern blot 分析，Ozawa 等人（2000） 检测到，与正常胰腺细胞相比，胰腺癌细胞和胰腺癌细胞系中 3.5-kb SODD 转录物的表达增加了 5 倍。 其他胃肠道癌症（肝癌、食道癌、胃癌和结肠癌）未显示 SODD 表达增加。 原位杂交分析揭示了癌细胞细胞质中 SODD 的表达。

通过阵列 CGH，Yang 等人（2006） 分析了 22 个人类乳腺癌（114480） 样本和 7 个乳腺癌细胞系中 8p12-p11 扩增子中基因的拷贝数和表达水平。 在鉴定的 21 个潜在基因中，PCR 分析和功能分析表明，LSM1（607281）、BAG4 和 C8ORF4（607702） 这 3 个基因是乳腺癌癌基因，可以联合作用影响人乳腺上皮细胞的转化表型。

哈森等人（2013） 通过与高内涵显微镜联用的全基因组小干扰 RNA（siRNA） 筛选，阐明了对 Parkin（PARK2；602544） 易位至受损线粒体有影响的调节因子。 筛选产生了参与多种细胞过程的候选基因，随后在低通量测定中进行了验证。 这导致 TOMM7（607980） 的表征对于线粒体损伤后稳定线粒体外膜上的 PINK1（608309） 至关重要。 哈森等人（2013）还发现HSPA1L（140559）和BAG4在parkin易位的调节中具有相互相反的作用。 筛选显示，SIAH3（615609） 被发现定位于线粒体，在线粒体损伤后抑制 PINK1 积累，从而减少 Parkin 易位。