自身免疫性淋巴增殖综合征; ALPS

卡纳尔-史密斯综合征
自身免疫性淋巴增殖综合征，I 型，常染色体显性遗传

此条目中代表的其他实体：

包括 IA 型自身免疫性淋巴增殖综合征；ALPS1A，包括
IB 型自身免疫性淋巴增殖综合征；ALPS1B，包括
自身免疫性淋巴增殖综合征，I 型，常染色体隐性遗传，包括

IA 型自身免疫性淋巴增殖综合征（ALPS）是由 FAS 基因（TNFRSF6 或 CD95；134637）杂合突变引起的；IB 型 ALPS 是由 FAS 配体（FASL）基因（TNFSF6 或 CD95L；134638）杂合突变引起的。已在 IA 型 ALPS 患者中发现了 FAS 基因的种系突变和体细胞突变。一部分患者可能具有杂合种系突变和体细胞突变，导致“二次打击”疾病机制。

▼ 描述

自身免疫性淋巴细胞增殖综合征是一种遗传性细胞凋亡疾病，导致自身反应性淋巴细胞积聚。它在儿童早期表现为非恶性淋巴结病，伴有肝脾肿大和自身免疫性血细胞减少（Dowdell 等人总结，2010）。

有关自身免疫性淋巴增殖综合征的综述，请参阅 Teachey 等人（2009）。

自身免疫性淋巴增殖综合征的遗传异质性

IIA 型 ALPS（ALPS2A；603909）是由半胱天冬酶-10 基因（CASP10；601762）突变引起的。Puck 和 Straus（2004）将由 CASP8 基因（601763）突变引起的半胱天冬酶-8 缺陷（607271）指定为 IIB 型 ALPS。ALPS3（615559）是由 PRKCD 基因（176977）突变引起的。RAS 相关 ALPS（RALD 或 ALPS4；614470）是由 NRAS 基因（164790）突变引起的。ALPS5（616100）是由 CTLA4 基因（123890）突变引起的。

▼ 临床特征

Canale 和 Smith（1967）描述了一种与自身免疫性溶血性贫血和血小板减少症相关的淋巴结肿大和脾肿大的儿童综合征。

斯内勒等人（1992）报道了两名没有血缘关系的女孩患有淋巴增殖/自身免疫综合征。第一位患者在 18 个月时出现颈部淋巴结肿大，并在 24 个月时出现与脾肿大相关的贫血。在接下来的几个月里，她出现肾功能不全，肾活检显示系膜病性肾小球肾炎伴新月体形成。感染病原学的血清学研究，包括 EBV、CMV、弓形虫病、HIV、布鲁氏菌和肝炎，均为阴性。第二名患者在 9 个月大时被诊断患有自身免疫性溶血性贫血，直接库姆氏试验呈阳性。4 岁时，她出现外周淋巴结肿大，8 岁时 CT 扫描显示肝肿大以及纵隔、肠系膜和腹膜后淋巴结肿大。外周血分析显示，两名患者的B淋巴细胞数量增加，表达α/β T细胞受体的成熟CD3+、CD4-、CD8- T淋巴细胞数量增加；这些T细胞占所有T细胞的40%至60%。两种淋巴细胞群都不是单克隆的。淋巴结活检显示皮质旁有 CD4-、CD8- T 细胞浸润。斯内勒等人（1992）指出这些女孩的表型与 lpr（参见 134637）和 gld（参见 134638）小鼠相似。

费舍尔等人（1995）报道了 4 名无血缘关系的 ALPS 儿童，他们在 2 个月至 5 岁之间出现非恶性淋巴结肿大或脾肿大。所有患者均患有与免疫性血管炎一致的自身免疫性溶血性贫血、血小板减少症和复发性荨麻疹。外周血分析显示所有患者均存在高丙种球蛋白血症以及 CD3+、CD4-、CD8- T 淋巴细胞数量增加。体外研究表明，扩增的 T 淋巴细胞群损害了 TCR 诱导的细胞凋亡。费舍尔等人（1995）得出的结论是，这种疾病是由成熟淋巴细胞稳态控制受损引起的。

德拉帕等人（1996）对 Canale 和 Smith（1967）报道的 2 名患者进行了随访。一名患者是一名 43 岁女性，一生中持续出现淋巴结肿大和高丙种球蛋白血症。她还患有多种肿瘤病变，包括乳腺腺瘤、3 例甲状腺腺瘤和 2 例基底细胞癌。另一名患者是一名43岁男性，其淋巴结肿大在青春期时逐渐减轻，成年后症状较轻。他死于与丙型肝炎感染相关的肝细胞癌。患者的儿子患有淋巴结肿大、T 细胞增生、自身免疫性溶血性贫血和血小板减少症。患者的活化 T 细胞几乎完全抵抗 Fas 受体与抗 Fas 抗体连接诱导的细胞凋亡。研究结果表明 ALPS 与长期生存相容。斯内勒等人（1997）报道了 9 名无关的 ALPS 患者，其特征为中度至大量脾肿大和淋巴结肿大、高丙种球蛋白血症、自身免疫、B 细胞淋巴细胞增多以及异常的 CD3+、CD4-、CD8- T 细胞群体扩张。溶血性贫血是最常见的自身免疫性疾病，发生在 6 名患有或不患有特发性血小板减少性紫癜的患者中。所有患者在体外均表现出淋巴细胞凋亡缺陷。8名患者检测到FAS基因杂合突变，8个亲属中有7人的健康亲属有FAS突变。这些亲属还表现出 FAS 介导的淋巴细胞凋亡的体外异常，但不存在 ALPS 的临床特征。在 1 名 ALPS 患者中，没有发现 FAS 或 FASL 基因突变，Sneller 等人（1997）提出了 ALPS II 型这一名称来指代这些基因没有突变的综合征。

范德伯格等人（2000）报道了一名近亲出生的女孩，出生后立即出现瘀点、全身水肿和肝脾肿大。在生命的第一个月，就出现了针对红细胞和血小板的自身抗体。肝活检显示广泛的髓外造血，颈部、肠系膜和主动脉旁淋巴结有大量广泛的淋巴结肿大。高丙种球蛋白血症持续数年；后期出现了类似皮肤狼疮的疾病。尽管对编码 T 细胞抗原受体 β 亚基（TCRB；参见 186930）的基因进行分析时未能检测到单克隆或寡克隆重排，但该患者的淋巴结在组织学上呈恶性。在新鲜分离的血液白细胞上没有检测到 FAS 表达。

▼ 其他特点

Straus 等人（1997）指出，他们对来自 13 个家族的 20 多名 ALPS 患者的经验表明，其临床谱比 Canale 和 Smith（1967）或 Drappa 等人描述的更广泛（1996），包括格林-巴利综合征（139393）和脂膜炎。此外，斯特劳斯等人（1997）指出，两个患有 FAS 突变的兄弟在成年早期患上了 B 淋巴瘤。四名不同的 ALPS 患者具有正常的 FAS 和 FASL 基因，但 FAS 途径异常导致细胞凋亡受损，这表明 FAS 信号级联或平行凋亡途径中其他蛋白质的异常也可能导致 ALPS。

斯特劳斯等人（2001）发现 39 个 ALPS 家族中的 130 个个体具有杂合种系 FAS 突变。在首次记录淋巴细胞增殖后的 48 年内，8 个家族的 10 名携带突变的个体中出现了 11 种不同类型的 B 细胞和 T 细胞淋巴瘤。他们患非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤的风险分别比预期高 14 倍和 51 倍。所有 10 名 FAS 突变患者均存在淋巴细胞凋亡缺陷，并且大多数具有 ALPS 的其他特征。ALPS 的平均发病年龄为 5 ，而淋巴瘤诊断的平均年龄为 28 岁。在淋巴瘤中描述的 FAS 体细胞改变的病例（例如，Gronbaek 等人，1998）更典型地出现在晚年。斯特劳斯等人（2001）指出 ALPS 中的 FAS 缺陷诱发淋巴瘤的机制可能涉及几个组成部分。他们认为最明显的可能性是淋巴池的普遍扩张为其他转化事件提供了更大的靶细胞群。

林等人（2005）报道了一名患有 ALPS1A 的 8 岁儿童双侧葡萄膜炎的病例。作者得出结论，尽管 ALPS 中 Th2 免疫占主导地位，但葡萄膜炎（一种 Th1 介导的疾病）可能仍会在这些患者中出现。他们推测 ALPS 葡萄膜炎的发病机制可能与全身性疾病的发病机制不同。

▼ 遗传性

ALPS 最常以常染色体显性方式遗传。然而，由于 FAS 基因纯合或复合杂合突变而导致的 ALPS1A 常染色体隐性遗传已有报道。此外，多德尔等人（2010）指出，三分之一的患者可能存在 FAS 基因体细胞突变。

van der Burg 等人在一名患有严重 ALPS1A 的女孩中，由近亲父母出生（2000）鉴定了 FAS 基因（134637.0013）中的纯合 20 bp 重复。研究结果表明，为常染色体隐性遗传。范德伯格等人（2000）指出，Rieux-Laucat 等人（1995）和贝蒂纳尔迪等人（1997）报道了具有 2 个 FAS 基因突变的类似患者（参见 134637.0006 和 134637.0007）。

▼ 分子遗传学

ALPS1A 由于 FAS 基因杂合突变

在 5 名无关的 ALPS1A 患者中，其中 1 名是 Sneller 等人报道的（1992），费希尔等人（1995）鉴定了 FAS 基因的杂合突变（134637.0001-134637.0005）。

在 Canale 和 Smith（1967）、Drappa 等人首次报道的 2 名 ALPS1A 患者中（1996）鉴定了 FAS 基因的杂合突变（134637.0019; 134637.0020）。

FAS 基因双等位基因突变导致 ALPS1A

van der Burg 等人在一名患有严重 ALPS1A 的女孩中，由近亲父母出生（2000）鉴定了 FAS 基因（134637.0013）中的纯合 20 bp 重复。范德伯格等人（2000）指出，Rieux-Laucat 等人（1995）和贝蒂纳尔迪等人（1997）报道了具有 2 个 FAS 基因突变的类似患者（参见 134637.0006 和 134637.0007）。

ALPS1A 由于杂合种系和 FAS 基因中的额外体细胞突变

多德尔等人（2010）发现 31 名种系 FAS 突变呈阴性的 ALPS 患者中有 12 名（38.7%）在其双阴性 T 细胞中携带杂合体细胞 FAS 突变。所有 12 种体细胞突变均导致已知或预测的正常 FAS 信号传导功能丧失；10 个突变导致终止密码子过早出现。体细胞 FAS 突变的患者在临床上与种系 FAS 突变的患者相似，尽管他们的脾切除发生率略低，淋巴细胞计数也较低。

霍尔泽洛娃等人（2004）报道了 6 名患有不寻常 ALPS 的儿童，其特征是双阴性 T 细胞数量增加和高丙种球蛋白血症，但体外 Fas 介导的 T 细胞凋亡正常。来自所有 6 名患者的双阴性 T 细胞均显示 FAS 基因杂合突变（参见例如 134637.0018）。在 2 名受影响的患者中，在部分 CD4+ 和 CD8+ T 细胞、单核细胞和 CD34+ 造血前体细胞中发现了 FAS 突变，但在毛发或粘膜上皮细胞中未发现 FAS 突变，这表明存在体细胞嵌合现象。

马格鲁斯-查蒂内特等人（2011）报道了 7 名不相关的患者，其具有与 FAS 基因杂合种系突变相关的 ALPS 典型特征。其中四名患者的无症状亲属具有相同突变的杂合子，表明外显率不完全。与对照组相比，所有 7 名患者和携带者亲属在体外的 FAS 介导的 T 细胞凋亡均较低。然而，只有有症状的患者双阴性 T 细胞、IL10（124092）和 FAS 配体（FASL; 134638）也增加。随后发现 7 名有症状患者中的 3 名在双阴性 T 细胞内携带杂合体细胞 FAS 突变，而其余 4 名有症状患者则显示野生型等位基因的体细胞缺失。在任何无症状杂合携带者中均未发现这些体细胞事件。7 名患者中的额外体细胞事件导致所有患者中大多数双阴性 T 细胞出现明显而严重的 TNFRSF6 表达缺陷，只有 1 名患者携带 2 个预计无功能的错义突变。FAS配体不能杀死双突变淋巴细胞。这些发现与在双等位基因 TNFRS6 突变患者中观察到的结果相似，并支持“二次打击”机制的观点，即相关细胞中两个等位基因的丢失会导致有症状的淋巴细胞增殖。

FASL 基因突变导致 ALPS1B

吴等人（1996）报道了一名患有系统性红斑狼疮（SLE; 152700）和淋巴结肿大的非洲裔美国人，他的 FASL 基因（134638.0001）存在杂合突变。该患者的外周血单核细胞表现出 FASL 活性降低、激活诱导的细胞死亡减少以及激活后 T 细胞增殖增加。尽管患者的 CD4-、CD8- T 细胞数量没有增加，但 Wu 等人（1996）认为淋巴结肿大和自身免疫性疾病与成人型 ALPS 一致。Lenardo（1999）指出，虽然该患者符合 SLE 的风湿病诊断标准，但其特征与 ALPS 更为一致。

关联待确认

有关 ALPS 和 RELA 基因变异之间可能关联的讨论，请参阅 164014.0002。

▼ 命名法

Vaishnaw 等人（1997）敦促使用同名“Canale-Smith 综合征”。他们认为，术语“淋巴增殖综合征”意味着恶性肿瘤，但与 FAS 突变相关的淋巴结病主要是由于 FAS 介导的细胞凋亡失败而导致淋巴细胞积聚所致。

▼动物模型

Krammer（2000）和 Nagata（1998）指出，隐性淋巴细胞增殖（lpr）表型和全身性淋巴增殖性疾病（gld）表型是异常T细胞积聚的小鼠模型。在 lpr 小鼠中，Fas 基因的剪接缺陷导致 Fas 表达大大降低。在带有lpr/cg（互补gld）等位基因的小鼠中，Fas 细胞内死亡结构域的点突变消除了细胞凋亡信号的传递。在 gld 小鼠中，Fasl C 末端的点突变削弱了其与其受体成功相互作用的能力。这些突变导致 lpr 和 gld 突变小鼠细胞凋亡失败和复杂的免疫疾病，类似于人类疾病 ALPS1A 和 ALPS1B。