朊病毒蛋白； PRNP

• PRP
• 朊病毒相关蛋白；普里普

HGNC 批准的基因符号：PRNP

细胞遗传学定位：20p13 基因组坐标（GRCh38）：20:4,686,456-4,701,588（来自 NCBI）

▼ 说明

PRNP 基因编码朊病毒蛋白，该蛋白与多种类型的传染性神经退行性海绵状脑病有关。人类朊病毒病以遗传性、获得性和散发性形式发生。大约 15% 是遗传性的，并与 PRNP 基因的编码突变相关。遗传性朊病毒病包括家族性克雅氏病（CJD；123400）、格斯特曼-施特劳斯勒病（GSD；137440）和致命性家族性失眠症（FFI；600072）。获得性朊病毒病包括医源性克雅氏病、库鲁病（245300）、人类变异型克雅氏病（vCJD）、羊痒病和牛海绵状脑病（BSE）。朊病毒病也称为传染性海绵状脑病（TSE）。据信，变异型克雅氏病是从感染疯牛病的牛身上获得的。然而，

▼ 克隆和表达

Oesch 等人（1985）从感染瘙痒病的仓鼠脑 cDNA 文库中分离出与致病性 PrP 片段相对应的 cDNA 克隆。PrP cDNA 的 Southern 印迹揭示了正常和瘙痒病感染脑 DNA 中具有相同限制模式的单个基因。在小鼠和人类 DNA 中也检测到了一个与 PrP 相关的基因。蛋白酶 K 消化在受感染的脑提取物中产生 PrP 27-30，但完全降解正常脑提取物中的 PrP 相关蛋白。

克雷茨施玛等人（1986） 从人视网膜 cDNA 文库中分离出 PRNP cDNA。这种由 253 个氨基酸组成的蛋白质与仓鼠蛋白质具有 90% 的氨基酸序列同一性。Northern 印迹分析在多种人类神经外胚层细胞系中检测到 2.5 kb mRNA。

巴斯勒等人（1986） 确定痒病中的致病性 PrP 蛋白和正常细胞中的 PrP 是由同一基因编码的。PrP 编码序列编码氨基末端信号肽。由健康动物的基因编码的 PrP 的一级结构与由瘙痒病感染的动物的 cDNA 编码的一级结构没有差异，这表明正常和瘙痒病感染的大脑中的 PrP 的不同特性是由于翻译后事件造成的。

▼ 基因结构

Puckett 等人（1991）确定PRNP基因含有2个外显子。转录起始位点的 5-prime 区域具有管家基因中常见的富含 GC 的特征。

马哈尔等人（2001） 表征了 PRNP 的启动子区域。该区域富含 GC，缺乏典型的 TATA 框，包含 CCAAT 框，并具有许多转录因子 SP1（189906）、AP1（165160） 和 AP2（107580） 的假定结合位点。

▼ 测绘

Sparkes 等人（1986）通过体细胞杂交和原位杂交相结合，将人类 PRNP 基因定位到染色体 20pter-p12。廖等人（1986） 使用来自分选染色体的 DNA 斑点印迹将其对应到同一区域。通过原位杂交，Robakis 等人（1986） 还将 PRNP 基因座指定为 20p。

通过分析间质 20p 缺失，Schnittger 等人（1992）证明了以下位点顺序：pter--PRNP--SCG1（118920）--BMP2A（112261）--PAX1（167411）--cen。帕克特等人（1991） 在 PRNP 基因的 5 引物区域中鉴定出具有高度杂合性的 RFLP，这可能作为 20 号染色体 pter-p12 区域的有用标记。

▼ 基因功能

非致病性细胞人朊病毒蛋白 PrPc 是一种糖蛋白，含有单个二硫键，N-糖基化，通过 C 端连接的糖基磷脂酰肌醇锚附着在质膜上。PrPc 主要具有 α 螺旋结构，而致病性 PrP（Sc） 同工型富含 β 折叠片（Vanik 和 Surewicz，2002）。

穆耶-理查德等人（2000） 使用小鼠 1C11 神经元分化模型通过抗体介导的交联来寻找 PrPc 依赖性信号转导。1C11克隆是一种定型神经外胚层祖细胞，其上皮形态缺乏神经元相关功能。诱导后，1C11 细胞形成神经样形态，并可分化为血清素能细胞或去甲肾上腺素能细胞。两种分化途径之间的选择取决于所使用的诱导剂组。PrPc 与特异性抗体的连接导致血清素能细胞和去甲肾上腺素能细胞中酪氨酸激酶 FYN（137025） 的磷酸化水平显着降低。PrPc 与 FYN 的偶联依赖于 Caveolin-1（601047）。穆耶-理查德等人（2000） 表明网格蛋白（参见 118960）也可能有助于这种耦合。1C11 细胞系触发 PrPc 依赖性 FYN 激活的能力仅限于其完全分化的血清素能或去甲肾上腺素能后代。此外，PrPc 的信号传导活性主要发生在神经突处。穆耶-理查德等人（2000）提出PrPc可能是一种信号转导蛋白。

具有改变的蛋白酶抗性构象的 PrP 形式，PrP（Sc），被认为是传染性朊病毒疾病的传染原，或构成其主要成分。费舍尔等人（2000） 鉴定出纤溶酶原（173350）（一种与神经元兴奋性毒性有关的蛋白酶）作为 PrP（Sc） 结合蛋白。如果 PrP（Sc） 的构象被 6 摩尔尿素或胍破坏，结合就会消失。纤溶酶原（kringles I-III） 的分离的赖氨酸结合位点 1 保留了这种结合活性，并且可以与赖氨酸竞争结合。纤溶酶原不与 PrPc 结合；因此，纤溶酶原代表区分正常和病理性朊病毒蛋白的第一个内源性因子。费舍尔等人（2000）建议可以利用这种意想不到的特性来进行诊断。

在没有易位辅助因子的情况下，PRNP 仅以 I 型或 II 型跨膜拓扑结构合成，而不是作为 GPI 锚定的质膜蛋白（最丰富的 PRNP 同工型）合成。PRNP 包含 4 个 N 端八肽重复序列（OR），与 BCL2（151430） 同源结构域相似。布恩哈尔等人（2001） 表明，含有 4 个 OR 的 PRNP 或 BCL2 的表达可保护原代人类神经元免受 BAX（600040） 诱导的细胞死亡。用布雷菲德菌素 A 或莫能菌素治疗消除了 PRNP 的神经保护作用，表明 PRNP 必须穿过顺式高尔基体以介导保护。缺乏 GPI 锚定信号肽序列的截短 PRNP 也具有神经保护作用，表明 PRNP 在 BAX 定位的细胞质中发挥作用。突变分析表明D178N（176640. 0010） PRNP 变体缺乏神经保护功能，而 T183A（176640.0022） 变体仅部分抑制神经保护功能。布恩哈尔等人（2001） 得出结论，PRNP 的跨膜或分泌形式介导神经保护功能，导致功能丧失的突变可能与朊病毒疾病的病理生理学有关。

Heiseke 等人使用转染的小鼠和人类细胞（2008） 发现人 SNX33（619107） 的过度表达增强了全长小鼠 PrPc 从质膜释放到条件细胞培养基中。SNX33 过表达降低了 PrPc 的质膜定位并损害了 PrPc 的内吞作用。在持续感染朊病毒的细胞和新感染的细胞中，SNX33 过度表达还阻碍 PrPc 转化为其致病亚型 PrPSc。SNX33 过表达不影响 ADAM 金属蛋白酶（参见 602192）介导的 PrPc N 末端片段 N1 的切割和分泌，因为 ADAM 金属蛋白酶显然不参与 SNX33 诱导的 PrPc 从细胞表面的释放。

斯蒂尔等人（2006） 发现小鼠 Prnp 水平与体外多能神经前体分化为成熟神经元相关，并且 Prnp 水平以剂量依赖性方式对神经元分化产生积极影响。

劳伦等人（2009） 通过表达克隆将细胞朊病毒蛋白（PrP-C） 鉴定为淀粉样β寡聚体（104760） 受体。β 淀粉样蛋白寡聚物以纳摩尔亲和力与 PrP-C 结合，但这种相互作用不需要具有传染性的 PrP-Sc 构象。年轻成年 PrP 缺失小鼠的海马切片中的突触反应性正常，但不存在对长期增强作用的淀粉样蛋白 β 寡聚物阻断。抗 PrP 抗体可阻止淀粉样蛋白 β 寡聚体与 PrP-C 结合，并挽救海马切片中寡聚淀粉样蛋白 β 的突触可塑性。劳伦等人（2009） 得出结论，PrP-C 是淀粉样β-寡聚物诱导的突触功能障碍的介质，并且 PrP-C 特异性药物可能具有治疗阿尔茨海默病的潜力。

索纳蒂等人（2013） 描述了暴露于靶向 PrPc 球状结构域 α-1 和 α-3 螺旋的配体的小鼠和小脑器官培养切片的快速神经毒性。配体包括 7 种不同的单克隆抗体、单价 Fab（1） 片段和重组单链可变片段小抗体。与朊病毒感染类似，球状结构域配体的毒性需要神经元 PrPc，因 PrPc 过度表达而加剧，与钙蛋白酶激活相关并被钙蛋白酶抑制剂拮抗。神经变性伴随着活性氧的爆发，并被抗氧化剂抑制。此外，超氧化物产生酶 NOX2（300481） 的基因消除可保护小鼠免受球状结构域配体毒性。索纳蒂等人（2013） 还发现，通过删除柔性尾部内的八肽重复序列可以防止神经毒性。这些缺失并没有明显损害球状结构域抗体的结合，这表明需要灵活的尾部来传递源自球状结构域的毒性信号并触发氧化应激和钙蛋白酶激活。支持这一观点的是，各种八肽配体不仅对小脑器官型培养切片和小鼠无害，而且还可以防止球状结构域配体的毒性，同时不干扰其结合。索纳蒂等人（2013） 得出结论，PrPc 由 2 个功能不同的模块组成，球状结构域和柔性尾部分别发挥调节和执行功能。八肽配体还延长了表达有毒 PrPc 突变体 PrP（δ-94-134） 的小鼠的寿命，表明柔性尾部在 2 种不同的 PrPc 相关条件下介导毒性。索纳蒂等人（2013） 表明柔性尾介导的毒性可能在其他朊病毒病理学中发挥作用，例如携带多余八肽的人类的家族性克雅氏病（123400）。

库弗等人（2016） 表明 PrPc 缺陷小鼠坐骨神经中的 cAMP 浓度降低，表明 PrPc 通过 G 蛋白偶联受体（GPCR） 发挥作用。PrPc 的氨基末端柔性尾部（残基 23-120）触发原代施万细胞、施万细胞系 SW10 和过表达 GPCR Gpr126（ADGRG6; 612243） 的 HEK293T 细胞中 cAMP 浓度依赖性增加。相比之下，初始 HEK293T 细胞和表达其他几种 GPCR 的 HEK293T 细胞不会对柔性尾发生反应，并且从 SW10 细胞中去除 Gpr126 消除了柔性尾诱导的 cAMP 反应。柔性尾部包含与 Gpr126 激动剂 IV 型胶原蛋白的 GPRGKPG 基序相似的聚阳离子簇（KKRPKPG）（参见 120070）。含有 KKRPKPG 的 PrPc 衍生肽（FT（23-50）） 足以在细胞和小鼠中诱导 Gpr126 依赖性 cAMP 反应，并改善低等位性 gpr126 突变斑马鱼（Danio rerio） 的髓鞘形成。用丙氨酸取代阳离子残基消除了 FT（23-50） 和等效 IV 型胶原蛋白肽的生物活性。库弗等人（2016） 得出结论，PrPc 通过灵活尾部介导的 Gpr126 激动作用促进髓磷脂稳态。除了阐明 PrPc 的生理作用外，这些观察结果还与脱髓鞘性多发性神经病（治疗选择有限的常见衰弱性疾病）的发病机制相关。用丙氨酸取代阳离子残基消除了 FT（23-50） 和等效 IV 型胶原蛋白肽的生物活性。库弗等人（2016） 得出结论，PrPc 通过灵活尾部介导的 Gpr126 激动作用促进髓磷脂稳态。除了阐明 PrPc 的生理作用外，这些观察结果还与脱髓鞘性多发性神经病（治疗选择有限的常见衰弱性疾病）的发病机制相关。用丙氨酸取代阳离子残基消除了 FT（23-50） 和等效 IV 型胶原蛋白肽的生物活性。库弗等人（2016） 得出结论，PrPc 通过灵活尾部介导的 Gpr126 激动作用促进髓磷脂稳态。除了阐明 PrPc 的生理作用外，这些观察结果还与脱髓鞘性多发性神经病（治疗选择有限的常见衰弱性疾病）的发病机制相关。

朊病毒，一类新型传染源

Prusiner（1982, 1987） 认为朊病毒代表了一类新的缺乏核酸的感染因子。朊病毒一词由 Prusiner（1982） 发明，源自“蛋白质感染剂”。Prusiner（1994） 回顾了传染性海绵状脑病的发病机制，并指出朊病毒蛋白的蛋白酶抗性亚型在这些疾病的发病机制中很重要。

科林格等人（1990）提出“朊病毒病”，无论是家族性还是散发性，都是一个更合适的诊断术语。

一种解释是，朊病毒是一种唾液酸糖蛋白，其合成受到传染原的刺激，而传染原是这种疾病的主要原因。曼努埃利迪斯等人（1987） 提出的证据表明 PrP 肽不是克雅氏病的传染源。

巴勃罗-门德斯等人（1993）回顾了“朊病毒疾病的曲折历史”，并提出了朊病毒具有传染性这一观点的替代观点，即它们是细胞毒性代谢物。作者建议，对代谢物 PrP 加工的研究以及增强这种蛋白质外观的药物试验将是检验他们的假设的有用方法。他们的模型预测，能够阻止 PrP 分解代谢的物质会导致其积累。转基因小鼠中 PrP 合成的增加可缩短实验性痒病的潜伏期。Pablos-Mendez 等人的假设（1993） 提出细胞内 PrP 的降解途径而不是合成途径脱轨。

有人认为，传染性海绵状脑病的传染性致病因子是一种蛋白酶抗性、不溶性形式的 PrP 蛋白，它是从正常的、蛋白酶敏感的 PrP 蛋白翻译后衍生而来的（Beyreuther 和 Masters，1994）。科西斯科等人（1994） 报道了在由纯化成分组成的无细胞系统中正常 PrP 蛋白转化为蛋白酶抗性 PrP 蛋白。PrP 从正常形式选择性转化为致病形式需要预先存在的致病性 PrP 的存在。作者表明，这种转化不需要新的 PrP 蛋白的生物合成、其氨基连接的糖基化或其正常的糖基磷脂酰肌醇锚的存在。

拉斯梅萨斯等人（1997） 报道称，所有 30 只通过脑内注射 BSE 感染的脑匀浆进行接种的小鼠在 2 年内都出现了神经系统症状和神经系统死亡。然而，55% 的小鼠没有表现出可检测到的病理性蛋白酶抗性异构体（称为“PrPres”）。BSE 的神经病理学发现仅限于 PrPres 阳性小鼠。PrPres 阴性小鼠能够将疾病遗传给第二组小鼠，表明它们感染了 TSE 病原体。在连续传代过程中，PrPres 蛋白最终出现在几乎所有受影响的小鼠中。拉斯梅萨斯等人（1997） 得出的结论是，随着时间的推移，PrPres 蛋白会适应新的物种宿主，并表明另一种感染因子可能参与 BSE 的遗传。

Mestel（1996） 回顾了支持和反对感染性蛋白质存在的证据。Prusiner（1996） 对朊病毒疾病的分子生物学和遗传学进行了全面的回顾。Collinge（1997） 同样回顾了这个主题，并列出了当时报道的 PRNP 基因中的 12 种致病性突变。Collinge（1997） 指出，蛋白质编码疾病表型的能力代表了生物学中重要的非孟德尔遗传形式，他评论说，如果进化没有对一系列物种中的其他蛋白质使用这种方法，那将是令人惊讶的。他提到了酵母中类朊病毒机制的鉴定（Wickner，1994；Ter-Avanesyan 等，1994）。Horwich 和 Weissman（1997） 回顾了朊病毒蛋白在相关传染性神经退行性疾病中的核心作用。

Lindquist（1997） 指出，“科学中一些最令人兴奋的概念源于看似无关的现象的意外碰撞。” 她讨论的一个恰当的例子是 Wickner（1994） 的建议，即酵母遗传学中的两个令人困惑的问题可以用类似于朊病毒假说的假说来解释。两种酵母突变提供了一个令人信服的例子，即表型的遗传有时可以基于不同蛋白质构象的遗传，而不是基于不同核酸的遗传。因此，酵母可能为研究朊病毒样过程提供重要的新工具。此外，她认为朊病毒不一定是致病性的；大分子的自我促进结构变化是各种正常生物过程的核心，不仅是表观遗传现象，

赫格德等人（1999） 证明，传染性和遗传性朊病毒疾病具有共同的神经变性途径。赫格德等人（1999） 观察到积累的 PrP（Sc）（一种异常折叠的亚型）在引起神经退行性疾病方面的有效性取决于宿主编码的 PrP 倾向于以跨膜形式（称为 PrP-Ctm）形成。此外，传染性朊病毒病中 PrP（Sc） 积累的时间过程紧随 PrP-Ctm 生成的增加。因此，PrPsc 的积累似乎反式调节涉及 PrP-Ctm 生成或代谢的事件。赫格德等人（1999） 得出的结论是，这些数据共同表明 PrP-Ctm 介导的神经变性事件可能代表遗传性和传染性朊病毒疾病发病机制中的一个共同步骤。

与通过内质网转移的其他蛋白质一样，错误折叠的朊病毒蛋白经历逆行转移至胞质溶胶，并被蛋白酶体降解。即使是少量的胞质朊病毒蛋白的积累也会对培养细胞和转基因小鼠产生强烈的神经毒性。小鼠发育正常，但出现严重共济失调，伴有小脑变性和神经胶质增生。马等人（2002） 得出的结论是，他们的工作建立了一种将野生型 PrP 转化为高度神经毒性物种的机制，该物种不同于自我繁殖的 PrP（Sc） 同工型，并提出了看似不同的朊病毒蛋白神经退行性疾病的潜在共同框架。Ma 和 Lindquist（2002） 报道，从内质网逆行转运出的朊病毒蛋白在细胞质中产生无定形聚集体和 PrP（Sc） 样构象。这些形式之间的分布与细胞质中的出现率相关。一旦发生向 PrP（Sc） 样构象的转变，这种转变就会持续下去。因此，PrP 具有在哺乳动物细胞中促进其自身构象转变的固有能力。Ma 和 Lindquist（2002） 认为这些观察结果可能解释 PrP（Sc） 的起源。

Paramithiotis 等人指出，与蛋白酶敏感、富含 α 螺旋的 PrPc 不同，PrP（Sc） 具有部分蛋白酶抗性和高 β-折叠含量（2003） 认为 PrP（Sc） 具有独特的构象表位。疾病中蛋白质从 PrPc 到 PrP（Sc） 的构象转变可能伴随着先前隔离的氨基酸侧链的分子表面暴露，这些氨基酸侧链可以充当免疫表位。帕拉米硫蒂斯等人（2003） 发现β-折叠结构的诱导与溶剂可及性的增加有关，从而与酪氨酸的分子表面暴露有关。他们用 tyr-tyr-arg-NH2 肽对兔子进行免疫接种，通过免疫沉淀、板捕获免疫测定、和流式细胞术。帕拉米硫蒂斯等人（2003）提出，对朊病毒疾病中蛋白质构象变化的研究可能为其他蛋白质错误折叠疾病（包括其他神经系统疾病）提供原型。

德勒特等人（2003） 使用蛋白质错误折叠循环扩增方法的改进版本研究了蛋白酶抗性 PrP（Sc） 样蛋白（也称为 PrP（res））的生化扩增。他们报道说，在体外将 PrPc 化学计量转化为 PrP（Sc） 需要特定的 RNA 分子。值得注意的是，哺乳动物 RNA 制剂可刺激 PrP（Sc） 的体外扩增，而无脊椎动物物种的 RNA 制剂则不会。Deleault 等人的研究结果（2003） 提出宿主编码的刺激性 RNA 分子可能在朊病毒疾病的发病机制中发挥作用，并可能为提高基于 PrP（Sc） 扩增的诊断技术的灵敏度提供实用的方法。

莱格纳姆等人（2004） 在大肠杆菌中产生重组小鼠 PrP，聚合成淀粉样原纤维，代表富含 β 折叠结构的一个子集。将由重组小鼠PrP（89-230）组成的原纤维接种到表达小鼠PrP（89-231）的转基因小鼠的脑内。接种后 380 至 660 天，小鼠出现神经功能障碍。蛋白质印迹法显示脑提取物具有蛋白酶抗性 PrP；这些提取物将疾病遗传给过度表达 PrP 的野生型小鼠和转基因小鼠，孵育时间分别为 150 天和 90 天。神经病理学结果表明创建了一种新的朊病毒株。莱格纳姆等人（2004） 得出的结论是，他们的结果提供了令人信服的证据，证明朊病毒是传染性蛋白质。

尹等人（2007） 提出的证据表明，与野生型 Prnp 相比，致病性突变 Prnp 蛋白在 N 末端结合基序处结合更多的糖胺聚糖（GAG），而且 GAG 促进突变 Prnp 的聚集。PRNP 基因中的点突变引起残基 109 和 136 之间区域的构象变化，导致通常隐藏的 GAG 结合基序暴露。尹等人（2007） 假设这些增强 GAG 结合的构象变化可能有助于遗传性朊病毒疾病的发病机制。

淀粉样原纤维的致病形成

塔利亚维尼等人（1991） 发现，PrP 蛋白的一部分是淀粉样蛋白斑核心的主要成分，该核心是从印第安纳州一个大家族的 2 名患者身上分离出来的，该患者患有由 PRNP 基因中的 phe198 到 Ser（F198S；176640.0011）突变引起的 Gerstmann-Straussler 病。PrP蛋白片段是11-kD的降解产物，其N末端对应于氨基酸序列的残基58。淀粉样蛋白部分还含有较大的 PrP 片段，其 N 末端明显完整。塔利亚维尼等人（1991） 得出结论，GSD 疾病过程的特征是 PrP 的蛋白水解裂解，产生聚合成不溶性原纤维的淀粉样肽。

福洛尼等人（1993）发现含有氨基酸残基106-126的PrP肽具有在体外聚合成淀粉样蛋白样原纤维的高内在能力。将细胞培养物中的原代大鼠海马神经元长期暴露于与该肽相对应的微摩尔浓度的肽，导致神经元死亡增加。福洛尼等人（1993） 表明肽的神经毒性作用涉及细胞凋亡机制。塔利亚维尼等人（1993） 发现 PrP 肽 106-126 形成类似于 GSD 大脑中所见的直原纤维，而 PrP 肽 127-147 形成类似于瘙痒病相关原纤维的扭曲原纤维。两种类型的原纤维均显示出与淀粉样蛋白一致的刚果红染色和 X 射线衍射图。

乐等人（2001） 表明 PrP 106-126（一种在某些阿尔茨海默病（见 605055）脑损伤中检测到的肽）使用甲酰基肽受体样 1（FPRL1；136538）诱导单核细胞迁移和促炎细胞因子的释放，这些细胞因子与朊病毒病中观察到的神经毒性有关。

塔利亚维尼等人（2001） 鉴定了从具有 ala117-to-val（D117V; 176640.0004） 突变的 GSD 患者脑组织中纯化的淀粉样肽。从淀粉样原纤维中提取的主要肽是 7-kD PRNP 片段。序列分析和质谱分析表明，该肽在 N 和 C 末端被截短，大约从残基 88 到 148，并且是由突变等位基因产生的。鉴定出额外的 N 端和 C 端片段；然而，除了跨残基 191 至 205 的肽（形成形态上不同类型的原纤维）之外，只有 7-kD 肽在体外具有原纤维形成作用。塔利亚维尼等人（2001） 提出全长 253 个氨基酸的 PRNP 蛋白可能沉积在 GSD 患者的细胞外并被部分蛋白水解降解，

萨尔莫纳等人（2003） 合成了几种 PrP 肽，包括大约跨越残基 82-146 的 7-kD 片段，该片段已被鉴定为 GSD 大脑中的主要淀粉样蛋白成分。这些碎片形成了由直径 9.8 nm 的淀粉样原纤维组成的聚集体，具有 β 折叠结构，对蛋白酶消化具有部分抵抗力。该肽诱导原代神经元质膜微粘度增加，作者认为这可能与疾病发病机制有关。C 端氨基酸序列的打乱改变了 7-kD 肽聚集和形成原纤维的能力，表明片段 82-146 的特性取决于 PrP 蛋白 C 端区域的完整性。

科布等人（2007） 使用定点自旋标记和 EPR 光谱来检查致病性重组 D178N 人 PrP90-231 的分子结构，该蛋白经历自催化转化为淀粉样蛋白状态（Legname 等，2004）。PrP 的构象转变涉及 α 螺旋区域的主要重折叠。淀粉样蛋白的核心对应到 C 端残基 160 至 220，形成单分子层，这些单分子层通过 β 链的平行对准对齐而彼此堆叠。

不同致病性 PrP（Sc） 蛋白菌株的鉴定

Parchi 等人对 19 例散发性克雅氏病进行了研究（1996） 鉴定了致病性 PrP（Sc） 的 2 种形式：1 型（21 kD） 和 2 型（19 kD），它们是在不同 N 末端区域被蛋白酶 K 部分消化后产生的。Western 分析中发现了包含 2 种亚型的二糖基化、单糖基化和非糖基化形式的 3 个主要条带。13 个 met129 纯合子中有 11 个发现 PrP（Sc） 1 型；PrP（Sc） 2 型存在于其他 2 个 met129 纯合子、所有 3 129met/val 杂合子以及所有 3 个 val/val129 纯合子中。在测试的不同大脑区域中，每种类型的 PrP（Sc） 的电泳迁移率模式没有显着变化。更典型的克雅氏病表型的特点是持续时间小于 6 个月、脑电图呈周期性尖波和肌阵挛，与met129纯合性和1型蛋白相关，而非典型形式，其特征是病程较慢，脑电图上没有锐波模式，和/或没有肌阵挛，与密码子129和2型蛋白的不同基因型相关。神经病理学检查显示 2 型 PrP（Sc） 变异患者的皮层下受累更为严重。帕奇等人（1996）基于PrP（Sc）蛋白的129个多态性基因型和亚型提出了sCJD的分类。神经病理学检查显示 2 型 PrP（Sc） 变异患者的皮层下受累更为严重。帕奇等人（1996）基于PrP（Sc）蛋白的129个多态性基因型和亚型提出了sCJD的分类。神经病理学检查显示 2 型 PrP（Sc） 变异患者的皮层下受累更为严重。帕奇等人（1996）基于PrP（Sc）蛋白的129个多态性基因型和亚型提出了sCJD的分类。

科林格等人（1996） 证实在 26 例 sCJD 病例中存在 PrP（Sc） 1 型（21-kD） 和 2 型（19-kD）。他们还在医源性克雅氏病和“新变异”病例中分别鉴定了另外 2 种具有不同分子量的 PrP（Sc） 类型，即 3 型和 4 型。所有 10 名 vCJD 患者均为 met129 纯合子。4 型高度糖基化，与小鼠和猕猴实验遗传的牛海绵状脑病以及家猫自然获得的 BSE 相似。Collinge 等人的报告（1996） 由 Aguzzi 和 Weissmann（1996） 审查，他们的结论是 Collinge 等人（1996） 提供了进一步的证据表明 BSE 病原体已遗传给人类。艾恩赛德等人（1996） 回顾了与 BSE 相关的克雅氏病“新变体”的神经病理学和临床特征。

德斯利斯等人。Chazot 等人（1997） 发现一名患有新变异型克雅氏病的法国患者首次报道（1996） 的 PrP 免疫染色和电泳模式（Collinge 等人，1996 定义的 4 型）与英国 vCJD 患者相似，表明 vCJD 是一种独特且同质的疾病变异。

Parchi 等人对 300 例 sCJD 病例进行了研究（1999）发现所有患者中71.6%为met129纯合子，11.75%为met/val杂合子，16.7%为val纯合子。PrP（Sc） 1型在95%的met纯合子、3.7%的met/val杂合子和1.4%的val纯合子中被鉴定出，而2型在14%的met/met、31.4%的met/val和54.6%的val/val中被鉴定出。3 种 PrP（Sc） 糖基化形式的相对比例显示出显着的异质性。帕奇等人（1999） 根据 PrP（Sc） 类型、密码子 129 基因型和疾病表型描述了 sCJD 的 6 种亚型。70% 的患者表现出经典表型，PrP（Sc） 1 型，并且密码子 129 处至少有 1 个 met 等位基因。

帕奇等人（2000） 确定，2 种 PrP（Sc） 亚型中的 1 种，即 21-kD 1 型和 19-kD 2 型，存在于 32 名朊病毒病患者中，其中包括 17 名散发性克雅氏病患者、5 名医源性克雅氏病患者、6 名家族性克雅氏病患者、4 名变异型克雅氏病患者和 2 名致命性家族性失眠患者。所有 vCJD 病例均为 met129 纯合子。蛋白质测序显示，1 型和 2 型 PrP（Sc） 的 N 末端区域分别从残基 gly82 和 ser97 开始，对应于蛋白酶 K 切割位点。除了这些主要变异之外，除 1 个 FFI 外，所有病例均显示出具有不同 N 末端的其他次要 PrP（Sc） 种类。帕奇等人（2000） 指出 2 型 PrP（Sc） 蛋白与所有 4 例变异型克雅氏病相关，并且与散发性克雅氏病相关的 2 型 PrP（Sc） 蛋白没有区别。这一发现表明 Collinge 等人鉴定出的 3 型变异（1996） 实际上对应于他们的 2 型变体。

沃兹沃斯等人（1999） 进一步鉴定了受金属离子结合影响的 PrP（Sc） 菌株特异性蛋白质构象。他们表明，某些 PrP（Sc） 类型的金属离子螯合会导致蛋白质构象发生变化，并暴露出蛋白酶 K 的新蛋白水解位点。这些发现代表了 PrP 翻译后修饰和多种朊病毒株生成的新机制。

Hill 等人在 89 例 sCJD 病例和 30 例 vCJD 病例中（2003） 确定了 Collinge 等人先前描述的 4 种类型的 PrP（Sc）（1996）。所有具有 21-kD 1 型蛋白的病例对于 met129 都是纯合的，而 19-kD 2 型蛋白在所有密码子 129 基因型的个体中均可见。与 4 型 PrP（Sc） 相比，3 型 PrP（Sc） 的分子量稍小，见于医源性和散发性疾病，并且通常与含有 val 等位基因的密码子 129 基因型相关。4 型 PrP（Sc） 是 vCJD 所特有的，仅与 met129 纯合性相关，并且具有独特的糖基化模式。此外，希尔等人（2003） 提到了在 vCJD 感染的小鼠中观察到的 5 型 PrP（Sc），以及在单个 sCJD 病例中观察到的 6 型 PrP（Sc）。作者提出了一种包含 PrP（Sc） 类型的分类方案，

告诉等人（1996） 发现致命性家族性失眠中发现的 PrP（Sc） 蛋白去糖基化后为 19 kD，而其他遗传性和散发性朊病毒疾病中的 PrP（Sc） 蛋白为 21 kD。来自 FFI 患者的脑提取物在接种后约 200 天将疾病遗传给表达嵌合人-鼠 PrP 基因的转基因小鼠，并诱导形成 19-kD PrP（Sc） 片段，而来自家族性和散发性克雅氏病患者的脑提取物在这些小鼠中产生 21-kD PrP（Sc） 片段。告诉等人（1996） 得出结论，PrP（Sc） 的构象充当指导新生 PrP（Sc） 形成的模板，并提出了一种机制来解释朊病毒菌株，其中多样性被加密在 PrP（Sc） 构象中，而不是通过 PRNP 基因中的突变来加密。

布鲁斯等人（1997） 发现，接种 3 例 vCJD 人类病例组织的小鼠表现出与 BSE 小鼠相似的临床和神经病理学特征，表明两种疾病都涉及同一种病原体。

在 32 例 sCJD 病例中，Zanusso 等人（2004）发现18例和14例具有二糖基化、单糖基化和非糖基化PrP（Sc），分别对应于21-kD 1型PrP（Sc）和19-kD 2型PrP（Sc）。所有 met/val129 基因型均在两组中均有体现。所有 1 型 PrP（Sc） 病例和 2 型 PrP（Sc） 病例以及 met/met129 基因型也具有 16 至 17 kD 未糖基化 PrP 片段。met/val129 或 val/val129 的 2 型 PrP（Sc） 病例具有额外的 18-kD 非糖基化 PrP 片段。研究结果强调了 sCJD 中存在多种 PrP（Sc） 构象。

海德等人（2004）指出PrP（Sc）的命名法一直存在争议，并提出了几种分类方案（Parchi等人，1996；Collinge等人，1996；Hill等人，2003）。Head 等人在 59 例变异型克雅氏病病例中（2004） 发现 PrP（Sc） 蛋白的生化特征具有明显的定型性，主要由二糖基化的 19-kD 2 型蛋白组成。此外，所有 vCJD 病例都是 met129 纯合子。165 例散发性 CJD 病例之间存在更大的差异，其中检测到单糖基化或非糖基化形式的 PrP（Sc） 1 型（66% 病例）或 2 型（34% 病例）。此外，sCJD 患者代表了 129 个密码子的所有 3 种基因型：67% 为 met/met，19% 为 met/val，14% 为 val/val。sCJD 和 vCJD 之间 2 型亚型的迁移率没有差异，表明它代表单一构象。对 6 例 sCJD 患者 17 个不同大脑解剖区域的分析显示 PrP（Sc） 类型存在区域差异。相比之下，所有 5 例 vCJD 病例在所有 17 个区域均表现出一致的 2 型 PrP（Sc） 迁移率。海德等人（2004） 得出的结论是，vCJD 中独特且刻板的发现与易感个体（met129 纯合子）通过特定途径（可能是口服途径）接触单一朊病毒株的情况一致。在sCJD中，PrP（Sc）复制可能是一个容易出错的过程，导致形成不同形式的PrP（Sc），然后进行复制。海德等人（2004） 得出的结论是，vCJD 中独特且刻板的发现与易感个体（met129 纯合子）通过特定途径（可能是口服途径）接触单一朊病毒株的情况一致。在sCJD中，PrP（Sc）复制可能是一个容易出错的过程，导致形成不同形式的PrP（Sc），然后进行复制。海德等人（2004） 得出的结论是，vCJD 中独特且刻板的发现与易感个体（met129 纯合子）通过特定途径（可能是口服途径）接触单一朊病毒株的情况一致。在sCJD中，PrP（Sc）复制可能是一个容易出错的过程，导致形成不同形式的PrP（Sc），然后进行复制。

海克等人（2004） 研究了 4 名与 D178N 突变相关的遗传性朊病毒病患者的 PrP（Sc） 生化特征：2 名患有致命性家族性失眠（176640.0010），2 名患有家族性克雅氏病（176640.0007）。这两种疾病的不同之处在于突变等位基因的密码子 129 多态性，其中 FFI 为 met129，CJD 为 val129。蛋白质印迹分析显示，具有相同突变的患者之间以及同一患者不同脑区的 PrP（Sc） 蛋白存在异质性。研究结果表明，PRNP 基因的病理突变能够诱导受影响个体之间和个体内部的 PrP（Sc） 多样性。在对 Haik 等人的回应中（2004），Head 和 Ironside（2004） 指出，朊病毒多样性已在散发性、遗传性和获得性克雅氏病中被发现，

Nishida 等人使用快速共培养系统（2005） 证明，不含免疫系统细胞的神经细胞系支持大量克雅氏病药物干扰，而无需病理性朊病毒蛋白（PrPres）。此外，减毒克雅氏病病原体（SY-CJD） 可以防止绵羊来源的钱德勒（Ch） 和 22L 瘙痒病病原体的重复感染。然而，只有 22L 而不是 Ch 能够阻止有毒的人源性病原体（FU-CJD） 感染，尽管两种瘙痒病菌株都会引发大量的 PrPres。西田等人（2005） 得出的结论是，羊源性病原体和人类源性病原体的特定菌株之间的这种关系可能会影响其流行和流行病的遗传。

扎努索等人（2007） 报道了一个与新型朊病毒蛋白构象相关的非典型 sCJD 病例。该患者是一名 69 岁女性，行为障碍和痴呆症迅速进展，导致不能性沉默症，并在发病后约 13 个月死亡。尸检显示海绵状变性、细胞内朊病毒蛋白沉积以及充满 PrP 阳性淀粉样原纤维的轴突肿胀。生化分析检测到一种新型朊病毒蛋白三级结构，其主要是非糖基化的。未发现 PRNP 基因突变，所有接种患者脑悬液的银行田鼠均出现了疾病。

卡利等人（2009） 研究了 34 名 sCJD 患者，他们是 met129 纯合子。详细的蛋白酶 K 和抗体研究发现，9 例（26%） 仅具有 1 型 PrPSc，5 例（15%） 仅具有 2 型 PrPSc，20 例（59%） 具有 1 型和 2 型两种类型，或者混合在同一解剖区域，或者单独分布在不同区域。在 1 型和 2 型混合 PrPSc 患者中，1 型 PrPSc 在所有检查的大脑区域中占主导地位，特别是在小脑和皮质下区域。临床上，1 型和 2 型混合患者的平均病程介于其他两组之间。组织学研究还表明，两种类型的单独观察结果之间存在混合模式。使用不同抗体和构象稳定性免疫测定的进一步表征表明，1 型和 2 型在同一解剖区域的共存可能允许 1 型和 2 型 PrPSc 呈现彼此的构象特征。卡利等人（2009） 的结论是，同时具有 1 型和 2 型的 sCJD 应被视为一个单独的疾病实体。

▼ 分子遗传学

Mead（2006） 详细回顾了朊病毒疾病的遗传学。

在患有遗传性克雅氏病（CJD；123400）的家庭受影响成员中，Owen 等人（1989, 1990） 在 PRNP 基因（176640.0001） 中发现了一个 144 bp 的插入，导致该蛋白质的 N 末端区域出现 6 个额外的八肽重复。科林格等人（1989） 发现了一个 0.15-kb 的插入，与 Owen 等人报道的类似（1989） 患有格斯特曼-施特劳斯勒病（137440） 的 2 名家庭成员。

戈德法布等人（1992） 报道了一个有趣的观察结果，即当 val129 等位基因与 asp178 到 asn 突变（D178N） 存在于同一染色体上时，表型是克雅氏病（176640.0007），而 met129/asn178 等位基因（176640.0010） 与致命的家族性失眠（600072） 分离。在遗传性朊病毒疾病中，突变异构体根据突变自发呈现构象。129 位的蛋氨酸或缬氨酸与 178 位的天冬酰胺之间的相互作用可能会导致 2 种构象和致病后果不同的异常亚型。

Gajdusek（1991） 提供了已识别的 PRNP 突变的图表：导致单个氨基酸变化的 5 种不同突变和 5、6、7、8 或 9 个八肽重复的 5 次插入。他还提供了一张表，其中列出了运甲状腺素蛋白基因（TTR；176300）中已鉴定出的 18 种不同氨基酸取代，这些氨基酸取代会导致淀粉样变性，并在两类疾病的行为之间进行了比较。

Palmer 和 Collinge（1993） 回顾了朊病毒蛋白基因的突变和多态性。温德尔等人（1999） 绘制了 PRNP 编码区已知的致病性突变。

温德尔等人（1999） 在 4.5 年的时间里，对 578 名转诊至德国克雅氏病监测单位的疑似朊病毒病患者的 PRNP 基因编码区进行了突变和多态性搜索。在已报道的 40 种 PRNP 基因致病性错义突变中，D178N 突变是最常见的。在所有这些病例中，D178N 在密码子 129 处与蛋氨酸偶联，导致典型的致命家族性失眠基因型。发现了两个新的错义突变和几个沉默多态性。

米德等人（2001） 分析了与朊病毒病紧密相关的易感因素的 PRNP 位点。他们在 PRNP 开放解读码组 25 kb 内鉴定了 56 个多态性位点，包括 PRNP 启动子和 PRNP 3 引物非翻译区内的位点。这些在 61 个 CEPH 家族中得到了表征，证明了 PRNP 周围广泛的连锁不平衡以及 11 种主要欧洲 PRNP 单倍型的存在。散发性克雅氏病患者中存在一种常见的单倍型。他们可以证明，除了密码子 129 赋予的强易感性之外，散发性克雅氏病与 PRNP 上游多态性之间存在显着的孤立关联。尽管他们的样本量一定很小，但没有发现这些多态性与变异型克雅氏病或医源性克雅氏病之间存在关联，与它们具有独特的疾病机制相一致。库森斯等人（2001） 描述了英国莱斯特郡奎尼伯勒村附近的一组变异型克雅氏病。米德等人（2001） 在该集群中没有发现 PRNP 创始人易感性效应的证据。

里维拉等人（1989） 描述了一名患有严重进行性神经系统疾病的 13 岁男性，其核型显示由端粒融合 15p;20p 产生的假双着丝粒染色体。在淋巴细胞中，异常染色体的着丝粒收缩始终是20号染色体的着丝粒收缩，而在成纤维细胞中，两个着丝粒交替收缩。作者认为，着丝粒失活是由于功能性 DNA 序列的构象发生改变，从而阻止了与着丝粒特异性蛋白质的正常结合。他们还推测，患者的疾病类似于克雅氏病中所见的海绵状胶质神经元营养不良，可能是继发于朊病毒蛋白突变的原因。

米尼克尔等人（2016） 通过分析 16,025 个朊病毒病病例、60,706 个群体对照外显子组和 23andMe, Inc. 基因分型的 531,575 个个体，评估了 PRNP 变异对朊病毒病风险的影响。他们确定，先前报道的某些致病性错义变异的常见程度至少比疾病患病率预期高出 30 倍。有些变异是误报，但有些变异表现出不完全的外显率，终生风险范围从低于 0.1% 到约 100%。米尼克尔等人（2016） 表明 PRNP 中的截短变异具有位置依赖性效应，在健康老年人中发现了真正的功能丧失等位基因，作者认为，这支持了治疗性抑制朊病毒蛋白表达的安全性。

排除神经退行性疾病中的 PRNP 突变

谢伦伯格等人（1991） 在 76 个阿尔茨海默病家族（见 104300）、127 个可能散发的阿尔茨海默病病例、16 个唐氏综合症病例（190685）和 256 个正常对照中寻找 PRNP 基因密码子 102、117 和 200 处的错义突变，以及与 CJD 和 GSD 相关的 PRNP 插入突变；这些突变均未呈阳性。

詹德罗斯卡等人（1994） 使用组织印迹免疫染色试图检测 90 例各种运动障碍病例中的病理性朊病毒蛋白，包括特发性帕金森病（PD; 168600）、多系统萎缩、弥漫性路易体病（127750）、Steele-Richardson-Olszewski 综合征（260540）、皮质基底节变性和 Pick 病（172700）。尽管在 4 名克雅氏病对照者中很容易检测到病理性朊病毒蛋白，但在这些脑标本中均未发现病理性朊病毒蛋白。

佩里等人（1995） 使用 SSCP 筛查了来自 54 个家庭的 82 名阿尔茨海默病患者（包括 30 名家族病例）以及 39 名年龄匹配的对照者的朊病毒位点突变。他们在密码子 68 周围发现了一个 24 bp 的缺失，该缺失删除了 2 个受影响的同胞和晚发性阿尔茨海默病家族的 1 个后代中 5 个富含甘氨酸脯氨酸的八重复序列中的 1 个。然而，同一谱系中的其他受影响个体并未出现这种缺失，在来自晚发性阿尔茨海默病家族的 6 名未受影响成员的 3 名年龄匹配对照中也检测到了这种缺失。在同一阿尔茨海默病家族的另外 3 名个体中检测到另一个八重复缺失，其中 2 人受到影响。没有发现其他突变。佩里等人。

▼ 基因型/表型相关性

Mastrianni 等人（2001） 表明每个 PRNP 突变都会产生具有独特临床病理表型的不同朊病毒株。他们鉴定了 4 名由 V201I 突变（176640.0014） 引起的家族性克雅氏病患者，并证明了该疾病可传染给转基因小鼠。尽管患者的临床表现各不相同，但患者和小鼠大脑中的蛋白质积累模式彼此相似，并且与散发性克雅氏病相似，但与 E200K（176640.0006）、D178N（176640.0010） 和 met129（176640.0005） 产生的模式不同。

▼ 群体遗传学

索尔德维拉等人（2003） 发现 PRNP 基因（176640.0005） 的 V129 和 M129 等位基因的频率在不同地理区域存在很大差异。他们研究了来自所有主要大陆群体的对照个体的 616 条染色体，以及 6 名患有克雅氏病或致命的家族性失眠症的个体。除了M129V多态性之外，他们还研究了E219K（176640.0019）。他们发现，V129 等位基因在美洲的一些人群中具有很高的代表性，而 M129 和 V129 在非洲的出现频率相似。M129 易感性等位基因在旧世界人群中出现频率较高，在太平洋地区（约 81%）以及中亚和东亚（高达 93%）出现频率非常高，但在美洲原住民中出现频率较低（约 30%）。保护性 K219 等位基因仅限于亚洲和太平洋地区人群。因此，易感性等位基因在频率上表现出显着的地理差异，并且在发展朊病毒疾病的概率上也存在推测的差异。

库鲁病是一种获得性朊病毒病，主要局限于巴布亚新几内亚高地的福尔语族，在食人盛宴期间遗传（Mead 等，2003）。人类朊病毒蛋白基因中常见多态性的杂合性赋予对朊病毒疾病的相对抵抗力。库鲁流行病的老年幸存者在太平间宴会上多次接触过，与未接触过的年轻福尔人形成鲜明对比，他们主要是 PRNP 129 杂合子。Kuru 对 Fore 施加了强烈的平衡选择，基本上消除了 PRNP 129 纯合子。全球 PRNP 单倍型多样性和编码等位基因频率表明，在现代人类的进化过程中，该位点发生了强烈的平衡选择。米德等人（2003）提出了同类相食的可能性，一些证据表明，这种现象在许多史前人群中广泛存在，可能为选择压力提供了环境，以防止朊病毒疾病。Kreitman 和 Di Rienzo（2004） 以及 Soldevila 等人（2005）表明 Mead 等人报告的研究结果（2003） 是由于确定偏差造成的，并没有反映平衡选择。Soldevila 等人对全球 174 名进行 PRNP 129 多态性基因分型的个体进行了分析（2006）除了纯化选择之外，没有发现选择性力量的证据。研究结果对 Mead 等人提出的假设提出了质疑（2003）（2003）是由于确定偏差造成的，并没有反映平衡选择。Soldevila 等人对全球 174 名进行 PRNP 129 多态性基因分型的个体进行了分析（2006）除了纯化选择之外，没有发现选择性力量的证据。研究结果对 Mead 等人提出的假设提出了质疑（2003）（2003） 是由于确定偏差造成的，并没有反映平衡选择。Soldevila 等人对全球 174 名进行 PRNP 129 多态性基因分型的个体进行了分析（2006）除了纯化选择之外，没有发现选择性力量的证据。研究结果对 Mead 等人提出的假设提出了质疑（2003）。

赞等人（2006） 发现 129V 等位基因的频率在 436 名中国汉族人群中的频率为 0.3%。他们提供了进一步的证据，表明 PRNP 基因的遗传变异模式与该群体的平衡选择不一致。

科瓦奇等人（2005） 检查了不同国家/地理区域的遗传性 TSE 或朊病毒疾病的表型、分布和频率。PRNP 基因插入突变的遗传性 TSE 患者代表了一个单独的群体。PRNP 基因的点突变和插入突变频率在不同国家之间存在显着差异。最常见的突变是 E200K（176640.0006）。在所有突变类型中，很大一部分病例没有阳性家族史。FFI 或 GS​​S 患者比遗传性 CJD 患者更早发病。与具有点突变和遗传性克雅氏病的病例相比，具有碱基对插入和克雅氏病表型、GSS 或 FFI 的病例的病程更长。鉴于家族史的患病率较低，Kovacs 等人。

科瓦奇等人（2005） 回顾性分析了 1994 年至 2004 年匈牙利发现的 109 例朊病毒病确诊病例的数据。进行基因分析的 27 例病例中，有 17 例具有常见的 E200K 突变。另外 10 名缺乏 PRNP 分析的患者有朊病毒病阳性家族史。对匈牙利遗传性朊病毒病的平均年发病率（百万分之 0.27）和比例（25.6%）的估计异常高，并被认为与 E200K 频率较高的斯洛伐克的祖先迁徙有关。

▼ 动物模型

编码小鼠朊病毒（Prnp） 的结构基因已被定位到 2 号染色体。与 Prnp 密切相关的第二个小鼠基因座 Prni 决定了小鼠瘙痒病潜伏期的长度（Carlson et al., 1986）。还有另一个控制痒病潜伏时间的基因，符号为 Pid1，位于小鼠 17 号染色体上。 Scott 等人（1989） 证明，携带来自叙利亚仓鼠的朊病毒蛋白基因的转基因小鼠在接种仓鼠瘙痒病朊病毒后，表现出仓鼠瘙痒病传染性、孵化时间和朊病毒蛋白淀粉样斑块特征。萧等人（1994） 发现表达高水平突变型 P101L 朊病毒蛋白的 2 个转基因小鼠品系出现了与实验性小鼠瘙痒症无法区分的神经系统疾病和中枢神经系统病理学。人朊病毒蛋白中的氨基酸102对应于小鼠朊病毒蛋白中的氨基酸101；因此，P101L 小鼠突变相当于 pro102 到 leu 的突变（176640.0002），这种突变会导致人类格斯特曼-施特劳斯勒病。萧等人（1994）报道了低水平表达P101L转基因的小鼠和注射了表达高水平突变P101L朊病毒蛋白的转基因小鼠脑提取物的叙利亚仓鼠神经变性的连续遗传。尽管高表达转基因小鼠的大脑中仅积累了低水平的传染性朊病毒，但疾病向接种受体的连续遗传表明，朊病毒在这些未接种动物的大脑中从头形成，并提供了朊病毒缺乏外源核酸的额外证据。P101L 小鼠突变相当于 pro102 到 leu 的突变（176640.0002），这种突变会导致人类格斯特曼-施特劳斯勒病。萧等人（1994）报道了低水平表达P101L转基因的小鼠和注射了表达高水平突变P101L朊病毒蛋白的转基因小鼠脑提取物的叙利亚仓鼠神经变性的连续遗传。尽管高表达转基因小鼠的大脑中仅积累了低水平的传染性朊病毒，但疾病向接种受体的连续遗传表明，朊病毒在这些未接种动物的大脑中从头形成，并提供了朊病毒缺乏外源核酸的额外证据。P101L 小鼠突变相当于 pro102 到 leu 的突变（176640.0002），这种突变会导致人类格斯特曼-施特劳斯勒病。萧等人（1994）报道了低水平表达P101L转基因的小鼠和注射了表达高水平突变P101L朊病毒蛋白的转基因小鼠脑提取物的叙利亚仓鼠神经变性的连续遗传。尽管高表达转基因小鼠的大脑中仅积累了低水平的传染性朊病毒，但疾病向接种受体的连续遗传表明，朊病毒在这些未接种动物的大脑中从头形成，并提供了朊病毒缺乏外源核酸的额外证据（1994）报道了低水平表达P101L转基因的小鼠和注射了表达高水平突变P101L朊病毒蛋白的转基因小鼠脑提取物的叙利亚仓鼠神经变性的连续遗传。尽管高表达转基因小鼠的大脑中仅积累了低水平的传染性朊病毒，但疾病向接种受体的连续遗传表明，朊病毒在这些未接种动物的大脑中从头形成，并提供了朊病毒缺乏外源核酸的额外证据（1994）报道了低水平表达P101L转基因的小鼠和注射了表达高水平突变P101L朊病毒蛋白的转基因小鼠脑提取物的叙利亚仓鼠神经变性的连续遗传。尽管高表达转基因小鼠的大脑中仅积累了低水平的传染性朊病毒，但疾病向接种受体的连续遗传表明，朊病毒在这些未接种动物的大脑中从头形成，并提供了朊病毒缺乏外源核酸的额外证据。

Bueler 等人报道了对 PrP 敲除小鼠的研究（1994），曼森等人（1994）和坂口等人（1996）。坂口等人（1996） 报道称，他们生产的 PrP 敲除小鼠在 70 周龄之前都表现正常，此时它们开始表现出小脑共济失调的迹象。组织学研究显示大部分小脑叶中浦肯野细胞大量丢失。注意到小脑萎缩和第四脑室扩张。Bueler 等人生产的 PrP 敲除小鼠中没有发现类似的病理变化（1994） 和曼森等人（1994）。坂口等人（1996） 指出结果的差异可能是由于品系差异或 PrP 基因内敲除程度的差异造成的。值得注意的是，在所描述的所有 3 个 PrP 敲除小鼠系中，

马卢奇等人（2002） 培育出转基因小鼠，在正常神经发育后，PrP 在 9 周龄时被耗尽。这些小鼠在基因敲除后长达 15 个月内保持健康，没有神经退行性变或神经病理学发现的证据。接种致病性朊病毒后，没有一只基因敲除小鼠出现瘙痒症症状。神经生理学评估显示海马 CA1 细胞后超极化电位（AHP） 显着降低，表明 PrP 在神经元兴奋性调节中具有直接作用。马卢奇等人（2002） 得出结论，PrP 功能丧失并不是朊病毒病的致病机制。

Collinge 等人基于对 PrP-null 小鼠的研究（1994） 得出结论，朊病毒蛋白对于正常突触功能是必需的。他们推测，遗传性朊病毒病可能是由于 PrP（Sc）（细胞 PrP 的翻译后修饰形式）产生的显性负效应所致，最终导致功能性 PrPc 进行性丧失。托布勒等人（1996） 报道了 PrP 缺失小鼠的昼夜节律和睡眠变化，并强调这些变化与致命的家族性失眠症的睡眠变化具有有趣的相似性。

缺乏 PrP 的小鼠发育正常，但对痒病有抵抗力；PrP 转基因的引入可恢复对该疾病的易感性。为了确定此活动所需的 PrP 区域，Shmerling 等人（1998） 制备了表达具有近氨基缺失的 PrP 的 PrP 敲除小鼠。令人惊讶的是，删除了残基 32-121 或 32-134 的 PrP，而不是较短的删除，早在出生后 1 至 3 个月就引起了严重的共济失调和仅限于小脑颗粒层的神经元死亡。通过引入 1 个野生型 PrP 基因拷贝，该缺陷被完全消除。施默林等人（1998） 推测这些截短的 PrP 可能是无功能的，并与其他一些具有类似 PrP 功能的分子竞争共同配体。

弗莱希格等人（2000） 在 Prnp -/- 小鼠中表达了缺少密码子 32-93 的 Prnp 截短转基因，从而消除了所有 5 个八重复序列。这些重组小鼠也容易患瘙痒病。然而，与野生型小鼠相比，潜伏期更长，大脑和脾脏中的朊病毒滴度低30倍。组织病理学分析未发现大脑发生变化。另一方面，在颈脊髓中，出现星形胶质细胞增生和神经元损失。弗莱希格等人（2000） 的结论是，八重重复序列对于维持朊病毒复制和疾病并不重要，但它们确实影响大脑中朊病毒积累的水平和发病机制。

赫格德等人（1998） 研究了 PrP 不同拓扑形式在表达 PrP 突变的转基因小鼠中的作用，这些突变改变了拓扑形式的相对比例。一种形式完全转移到 ER 管腔中，称为 PrP-Sec。另外两种形式跨越 ER 膜，其羧基端指向内腔（PrP-Ctm） 或氨基端指向内腔（PrP-Ntm）。携带导致高水平 PrP-Ctm 突变的 F2 代小鼠在 58 +/- 11 天时出现神经退行性变。PrP 过度表达并不是原因。神经病理学显示出与痒病相似的变化，但不存在 PrP（Sc）。PrP-Ctm 的表达水平与疾病的严重程度相关。

苏帕塔彭等人（1999） 报道称，在缺乏野生型 PrP（Prnp -/-） 的转基因（Tg） 小鼠中，106 个氨基酸的编辑 PrP（Prnp -/-） 的表达支持朊病毒的繁殖。含有全长 PrP-Sc 的落基山实验室（RML） 朊病毒在约 300 天后在 Tg（PrP106）Prnp -/- 小鼠中产生疾病，而含有 PrP-Sc106 的 RML106 朊病毒在重复传代后约 66 天后在 Tg（PrP106）Prnp -/- 小鼠中产生疾病。通过在 Tg（PrP106）Prnp +/- 小鼠中共表达野生型小鼠 PrPc，可以消除 RML 朊病毒通过的这种人工遗传屏障，这些小鼠在大约 165 天内出现痒病，表明野生型小鼠 PrP 反式作用加速 RML106 朊病毒的复制。纯化的 PrP-Sc106 具有蛋白酶抗性，形成细丝，

基耶萨等人（1998） 产生了转基因小鼠品系，表达含有 14 个八肽重复序列的突变朊病毒蛋白，其人类同源物（参见 176640.0001）与遗传性朊病毒痴呆有关。该插入是当时在 PRNP 基因中发现的最大的插入，并且与以进行性痴呆和共济失调为特征的朊病毒病相关，并且与小脑和基底神经节中存在含有 PrP 的淀粉样斑块有关（Owen 等，1992；Duchen 等，1993；Krasemann 等，1995）。表达突变蛋白的小鼠在 65 或 240 天龄时出现明显的共济失调的神经系统疾病，具体取决于转基因阵列是纯合的还是半合的。从出生开始，突变型 PrP 被转化为一种耐蛋白酶且不溶于去污剂的形式，类似于 PrP 的痒病亚型，并且这种形式在小鼠的一生中在许多大脑区域中急剧积累。随着 PrP 的积累，小脑中颗粒细胞发生大量凋亡。

苏帕塔彭等人（2001）从 PrP106 中去除了额外的序列，并鉴定了一种 61 个残基的肽，命名为 PrP61，当在神经母细胞瘤细胞中表达时，它会自发地采用不溶性的、蛋白酶抗性的构象。发现合成的 PrP61 可以形成 β-折叠和淀粉样纤维。表达 PrP61 的转基因小鼠会出现快速进展的神经系统疾病，伴有 PrP 积累和神经元退化。尽管 PrP61 是突变型 PrP 神经变性的良好模型，但尚未发现其具有传染性。

桑原等人（1999） 从 Prnp -/- 和 Prnp +/+ 小鼠中建立了海马细胞系。这些培养物是从 14 天大的小鼠胚胎中建立的。研究的所有 6 个细胞系都属于神经元前体细胞谱系，尽管它们的发育阶段各不相同。桑原等人（1999） 发现从细胞培养物中除去血清会导致 Prnp -/- 细胞凋亡，但不会导致 Prnp +/+ 细胞凋亡。在无血清条件下，转导朊病毒蛋白或 BCL2 基因可抑制 Prnp -/- 细胞的凋亡。Prnp -/- 细胞比 Prnp +/+ 细胞延长了更短的神经突，但 PRP 的表达增加了神经突的长度。桑原等人（1999） 得出的结论是，这些发现支持了这样的观点，即野生型朊病毒蛋白的功能丧失可能部分是朊病毒疾病发病机制的基础。作者被提示尝试转导 BCL2 基因，因为之前已证明 BCL2 与酵母 2 杂交系统中的朊病毒蛋白相互作用。他们的结果表明 BCL2 和 PRP 在哺乳动物细胞中也存在一定的相互作用。

在感染瘙痒症的小鼠中，朊病毒被发现与脾脏相关，但与循环 B 和 T 淋巴细胞无关，并且存在于含有滤泡树突细胞的基质中。成熟滤泡树突状细胞的形成和维持需要表达膜结合淋巴毒素-α/β 的 B 细胞的存在。用可溶性淋巴毒素-β受体治疗小鼠会导致脾脏中成熟滤泡树突状细胞的消失。蒙特拉西奥等人（2000）证明这种治疗消除了脾脏朊病毒的积累并延缓了腹膜内瘙痒病接种后的神经侵袭。蒙特拉西奥等人（2000） 得出的结论是，他们的数据提供了证据，证明滤泡树突状细胞是脾脏中朊病毒复制的主要部位。

已知朊病毒蛋白基因的多态性会影响人类和小鼠的朊病毒疾病潜伏时间和易感性。然而，对小鼠近交系的研究表明，即使朊病毒蛋白的氨基酸序列相同，孵育时间也会出现很大差异，这表明其他基因可能导致观察到的变异。为了识别这些位点，Lloyd 等人（2001） 分析了 1,009 只来自 F2 的 2 种小鼠杂交的动物，当用 RML 痒病朊病毒攻击时，这些小鼠的潜伏期显着不同。区间作图确定了 2、11 和 12 号染色体上 3 个高度显着连锁的区域；复合区间作图表明，这些区域中的每一个都包含多个连锁的数量性状基因座。在 6 号和 7 号染色体上获得了连锁的提示性证据。

传染性海绵状脑病的潜伏期和神经病理学已被广泛用于区分接种到近交系小鼠品系组中的朊病毒分离株（或品系）。此类研究表明，牛海绵状脑病（BSE）病原体与引起变异型克雅氏病（vCJD）的病原体没有区别，但与散发性克雅氏病的分离株不同，这强化了英国 vCJD 流行是由于食用受污染的牛肉产品所致的观点。马诺拉库等人（2001） 提出了一个针对遗传和环境因素的小鼠模型，这些因素改变了 BSE 跨物种遗传的潜伏期。他们使用了 2 种小鼠品系，它们携带相同的 PrP 等位基因，但在脑内接种初级 BSE 分离株后，它们的平均潜伏期显示出 100 天的差异。他们报道了小鼠 4 个染色体区域对潜伏期的遗传影响；此外，他们还发现了宿主环境的重要因素，即宿主母亲的年龄、宿主感染时的年龄以及宿主体内X染色体和细胞质之间的相互作用。

米勒等人（2002） 鉴定了 3 个与线粒体生理学有关的基因，这些基因在正常小鼠和 Prnp -/- 小鼠的出生后发育大脑中存在差异表达。进一步分析表明，与 Prnp +/+ 小鼠的海马 CA1 区相比，Prnp -/- 小鼠的海马 CA1 区线粒体减少了 40%，线粒体形态异常，线粒体锰依赖性抗氧化剂超氧化物歧化酶（SOD2; 147460） 活性显着增加，表明氧化攻击水平更高。这些结果表明正常细胞PrP表达与线粒体的质量和数量之间存在关系。

当突变体或变体等位基因的产物干扰野生型等位基因蛋白的功能时，就会发生显性失活抑制。PrP、Q171R 和 E219K（176640.0019） 的天然多态性变体已知可分别使绵羊和人类对瘙痒病和克雅氏病具有抵抗力，但被发现在感染瘙痒病的神经母细胞瘤细胞中充当显性失活（Kaneko 等人，1997 年；Zulianello 等人，2000 年）。基于这些发现，Perrier 等人（2002） 使用表达带有 Q167R 或 Q218K 的突变型 PrP 或共表达突变型和野生型 PrP 并注射落基山实验室朊病毒的转基因小鼠进行了显性失活 PrP 的研究。他们发现，显性失活 PrP 的表达水平与野生型 PrP 相同，可显着减缓瘙痒病 PrP 的形成。而且，

在小鼠痒病模型中，White 等人（2003） 研究了抗 PrP 单克隆抗体是否对体内朊病毒复制表现出类似的抑制作用。怀特等人（2003） 发现外周 PrP（Sc） 水平和朊病毒感染性显着降低，即使在脾脏中 PrP（Sc） 积累接近最大时首次施用抗体也是如此。此外，在同等未治疗的动物死于该疾病后，继续治疗的动物仍保持健康300多天。

迈尔等人（2003） 报道在野生型小鼠中，PrPc 的表达通过与人 IgG1（PrP-Fc2） 的 Fc-γ 尾融合而呈现可溶性和二聚体，延迟了感染性朊病毒接种后 PrPsc 的积累、药剂复制和疾病的发作。在受感染的表达 PrP 的大脑中，PrP-Fc2 重新定位到脂筏并与 PrPsc 相关，但没有获得蛋白酶抗性，表明 PrP-Fc2 抵抗转化。因此，表达PrP-Fc2但缺乏内源性PrPc的小鼠对瘙痒病具有抵抗力，不会积累PrP-Fc2sc，并且不会将疾病遗传给其他小鼠。这些结果表明，各种 PrP 同工型在体内参与形成复合体，PrP-Fc2 导致的复合体变形会影响朊病毒遗传和瘙痒病发病机制。

Peretz 等人使用一组重组抗体抗原结合片段（Fab） 识别细胞朊病毒（PrPc） 蛋白的不同表位（2001） 鉴定了一组能够抑制感染 PrPsc 的小鼠神经母细胞瘤细胞中致病性朊病毒蛋白 PrPsc 形成的 Fab。Fab D18 识别包含 PrPc 螺旋 A 的残基 132-156，在体外以消除朊病毒增殖以及细胞中预先存在的 PrPsc 的速度从小鼠神经母细胞瘤细胞中消除 PrPsc。在体内，用 Fab D18 或一些但不是全部其他 PrPc 结合 Fab 处理小鼠神经母细胞瘤细胞，并将其接种到小鼠大脑中，可以保护动物免受疾病侵害。佩雷茨等人（2001） 提出 Fab D18 通过阻断或修饰蛋白质表面 PrPc 与 PrPsc 的相互作用来发挥作用，该蛋白质与被认为参与结合辅助分子的残基相对，被 Kaneko 等人称为“蛋白质 X”（1997），这对于朊病毒的繁殖至关重要。佩雷茨等人（2001） 认为 PrPc 的残基 132-140 是开发抗朊病毒药物的合理目标。佩雷茨等人（2001） 得出的结论是，特异性抗体可能是对抗与错误折叠蛋白质积累相关的神经退行性疾病的有力武器（2001） 认为 PrPc 的残基 132-140 是开发抗朊病毒药物的合理目标。佩雷茨等人（2001） 得出的结论是，特异性抗体可能是对抗与错误折叠蛋白质积累相关的神经退行性疾病的有力武器（2001） 认为 PrPc 的残基 132-140 是开发抗朊病毒药物的合理目标。佩雷茨等人（2001） 得出的结论是，特异性抗体可能是对抗与错误折叠蛋白质积累相关的神经退行性疾病的有力武器。

普林茨等人（2003） 发现，在缺乏 Cxcr5（601613） 的小鼠中，滤泡树突状细胞（FDC） 与主要脾神经并置，腹腔内施用的朊病毒向脊髓的转移加速。神经侵袭速度仅与 FDC 和神经的相对位置相关；将 Cxcr5 -/- 骨髓转移至野生型小鼠可诱导神经周围 FDC 并增强神经侵袭，而将 Cxcr5 -/- 骨髓转移至 Cxcr5 -/- 小鼠可消除 FDC 并恢复正常的神经侵袭效率。抑制淋巴毒素信号传导可耗尽 FDC，消除脾脏感染性，并抑制 Cxcr5 -/- 小鼠发病机制的加速。普林茨等人（2003） 得出结论，朊病毒神经免疫转变发生在 FDC 和交感神经之间，

马卢奇等人（2003） 培育出双转基因小鼠，在神经元和非神经元细胞中表达 PrP，直到大约 12 周龄时神经元 PrP 发生耗尽。给转基因小鼠接种传染性痒病朊病毒会导致中枢神经系统感染，当 PrP 耗尽时，中枢神经系统感染就会停止，从而使小鼠与对照组相比能够长期存活。此外，转基因动物的海绵组织病变得到逆转，神经元损失得到预防。尽管神经元外 PrPsc 在神经胶质细胞中积累，但这种情况还是发生了。马卢奇等人（2003） 得出结论，非神经元 PrPsc 的遗传不具有致病性，并且在痒病感染期间阻止神经元内 PrPc 持续转化为 PrPsc 可防止朊病毒神经毒性。

切斯布罗等人（2005） 发现，在表达缺乏糖基磷脂酰肌醇膜锚定的 PrP 的感染痒病的转基因小鼠中，异常的蛋白酶抗性 PrPres（PrPsc） 沉积为淀粉样斑块，而不是通常的非淀粉样形式的 PrPres。尽管 PrPres 淀粉样斑块引起的脑损伤让人想起阿尔茨海默病（参见 104300），但临床表现却很少。相反，anchorless 和野生型 PrP 的联合表达会加速临床瘙痒症。因此，切斯布罗等人（2005） 得出结论，PrP GPI 锚可能在朊病毒疾病的发病机制中发挥作用。

张等人使用流式细胞术（2006）发现Prnp在小鼠长期造血骨髓干细胞表面表达。来自 Prnp-null 骨髓的干细胞表现出自我更新受损。当用细胞周期特异性骨髓毒性剂处理时，用 Prnp-null 干细胞重建的动物表现出对造血细胞耗竭的敏感性增加。Prnp 缺失的骨髓细胞中 Prnp 的异位表达挽救了造血移植的缺陷。张等人（2006） 得出结论，PRNP 是造血干细胞的标记并支持其自我更新。

特里菲洛等人（2006）研究了感染瘙痒症的转基因小鼠的神经外表现，这些小鼠表达缺乏糖磷脂酰肌醇膜锚定的朊病毒蛋白。在大脑、血液和心脏中，通过免疫印迹和接种到非转基因受体中，可以很容易地检测到异常的蛋白酶抗性朊病毒蛋白和朊病毒感染性。血浆中传染性痒病滴度超过每毫升10（7） 50%传染剂量。特里菲洛等人（2006） 发现这些转基因小鼠的心脏含有耐蛋白酶的朊病毒蛋白阳性淀粉样沉积物，导致心肌僵硬和心脏病。

阿桑特等人（2006） 发现表达人 met/val129 并接种 4 型 PrP（Sc） 的转基因小鼠并未出现特征性 vCJD 神经病理学。根据接种物的来源（源自人类和牛朊病毒分离物），小鼠出现了 4 种不同的疾病表型。用 vCJD 朊病毒攻击的小鼠比用 BSE 攻击的小鼠感染率更高。研究结果表明，与牛源朊病毒的原发感染相比，PRNP 129 杂合子可能更容易受到人类传代 vCJD 朊病毒的感染。

斯蒂尔等人（2008） 发现，与具有完整 Hsf1 基因的野生型小鼠相比，接种朊病毒蛋白后，Hsf1（140580） 敲除小鼠的死亡速度明显更快。然而，Hsf1 敲除小鼠和野生型小鼠在接种后出现行为异常和病理变化的时间相似。研究结果表明 HSF1 在朊病毒发病机制中具有保护作用，并确定它对于疾病进展具有特异性，与疾病发作不同。

海肯瓦尔德等人（2008） 在有和没有 Prnp 的小鼠中产生对称的软组织肉芽肿，并发现，腹腔内接种朊病毒后，他们只能在 Prnp +/+ 肉芽肿和脾匀浆中检测到朊病毒。免疫组织化学分析表明，FDC 标记物 Mfge8（602281） 在脾脏中表达，但在肉芽肿中不表达，表明除了 FDC 之外，基质 Ltbr（600979） 阳性间充质细胞也可以表达朊病毒。海肯瓦尔德等人（2008） 得出的结论是，肉芽肿可以充当临床上沉默的朊病毒感染性储存库，并且淋巴毒素依赖性朊病毒复制可以发生在与 FDC 不同的炎症基质细胞中。

杰克逊等人（2009） 发现，表达突变鼠 D177N Prnp 蛋白（相当于人类 FFI 相关 D178N 突变（176640.0010））的小鼠出现了与人类 FFI 相似但不同于其他动物朊病毒疾病的生化、生理、行为和神经病理学异常。纯合子小鼠的大脑病理变化包括神经核萎缩、脑室扩大、小脑深部白质空泡化和反应性神经胶质增生，以及丘脑神经元缺失和神经胶质增生。正如在人类 FFI 中所见，蛋白酶 K 抗性 PrP 的含量非常低。突变小鼠表现出与年龄相关的行为变化，反映了睡眠中断。将突变动物的脑匀浆注射到野生型动物中会在连续接受者中产生类似的病理学，表明该疾病具有传染性，并且 Prnp 中的单个氨基酸变化足以自发产生朊病毒感染性。注射 Prnp 缺失的小鼠保持正常，表明生理量的 Prnp 蛋白是疾病遗传所必需的。D177N 突变蛋白诱发的疾病与痒病不同，表明 FFI 相关突变体代表了一种独特的朊病毒感染菌株。

崔等人（2010） 通过表达在残基 101 处进行亮氨酸取代的小鼠朊病毒蛋白（PrP）（MoPrP（P101L）），建立了格斯特曼-施特劳斯勒病（GSD; 137440） 的果蝇模型。表达MoPrP（P101L）而非野生型MoPrP（MoPrP（3F4））的果蝇在攀爬能力和早期死亡方面表现出严重缺陷。果蝇中表达的 MoPrP（P101L） 被差异糖基化，定位于突触末端，主要以沉积物形式存在于成年大脑中。MoPrP（P101L） 果蝇的行为缺陷和早期死亡并非由于 半胱天冬酶-3（CASP3; 600636） 依赖性程序性细胞死亡信号传导所致。此外，MoPrP（P101L） 果蝇幼虫神经肌肉接头中的 1 型谷氨酸突触按钮显示卫星突触按钮数量显着增加。MoPrP（P101L） 果蝇中的 bruchpilot 和大圆盘（DLG1; 601014） 的数量显着减少。与对照小鼠相比，感染痒病的小鼠大脑中的 ELKS（ERC1；607127）（一种活性区域基质标记物）显着减少。作者提出，分子水平上活性区结构的改变可能与果蝇和羊痒病感染小鼠 GSD 的发病机制有关。

实验动物中朊病毒的潜伏期与细胞朊病毒蛋白的表达水平成反比。桑德伯格等人（2011）证明，朊病毒在大脑中的遗传通过两个不同的阶段进行：临床上沉默的指数阶段，不受朊病毒蛋白浓度的速率限制，迅速达到最大朊病毒滴度，然后明显切换到平台阶段。后者以与朊病毒蛋白浓度成反比的方式确定临床发病时间。这些发现证明传染性和毒性是不相关的。桑德伯格等人（2011） 表明朊病毒本身不具有神经毒性，但可以催化 PrPC 形成此类物质。当朊病毒繁殖饱和时，就会触发神经毒性物质的产生，

▼ 历史

Aguzzi 和 Brandner（1999） 回顾了“朊病毒的遗传学”，并提出了这样的问题：这是否是一个术语上的矛盾，因为他们将朊病毒定义为一种导致传染性海绵状脑病的神秘因子，是非遗传性病理学的一个范例。纯蛋白质假说最初由 Griffith（1967） 提出，认为朊病毒的感染性与痒病蛋白相同，痒病蛋白是细胞蛋白的一种异常形式，现在称为 PRNP。复制是通过痒病朊病毒招募细胞朊病毒并将其转化为进一步的痒病朊病毒而发生的。新形成的痒病朊病毒将加入转化周期并导致一系列事件的连锁反应，导致痒病朊病毒的积累速度更快。在 Prusiner（1982） 纯化病理蛋白以及 Weissmann 和他的同事（Oesch 等人，1985；Basler 等人，1986） 克隆了编码痒​​病蛋白及其正常细胞对应物 PRNP 的基因后，这一假设得到了广泛的认可和接受。当 Weissmann 的研究小组（Bueler 等人，1993）证明 Prnp 的基因消除可以保护小鼠在暴露于朊病毒时免受实验性痒病的影响时，正如纯蛋白质假说所预测的那样，取得了更大的进展。Aguzzi 和 Brandner（1999） 认为家族性朊病毒疾病与朊病毒基因突变之间联系的发现是一个重要的里程碑（Hsiao 等人，1989）。1986）克隆了编码痒​​病蛋白及其正常细胞对应物 PRNP 的基因。当 Weissmann 的研究小组（Bueler 等人，1993）证明 Prnp 的基因消除可以保护小鼠在暴露于朊病毒时免受实验性痒病的影响时，正如纯蛋白质假说所预测的那样，取得了更大的进展。Aguzzi 和 Brandner（1999） 认为家族性朊病毒疾病与朊病毒基因突变之间联系的发现是一个重要的里程碑（Hsiao 等人，1989）。1986）克隆了编码痒​​病蛋白及其正常细胞对应物 PRNP 的基因。当 Weissmann 的研究小组（Bueler 等人，1993）证明 Prnp 的基因消除可以保护小鼠在暴露于朊病毒时免受实验性痒病的影响时，正如纯蛋白质假说所预测的那样，取得了更大的进展。Aguzzi 和 Brandner（1999） 认为家族性朊病毒疾病与朊病毒基因突变之间联系的发现是一个重要的里程碑（Hsiao 等人，1989）。

劳埃德等人（2001）指出，朊病毒病潜伏时间的数量性状位点（QTL）的鉴定使人们对流行病学研究中使用的遗传模型的有效性产生了怀疑，这可能导致对“新变种”克雅氏病流行规模的过度乐观预测。这些模型假设只有蛋氨酸纯合个体才容易感染“新变异”克雅氏病。这本身似乎不太可能，因为随着流行病的发展，其他获得性人类朊病毒疾病，医源性克雅氏病和库鲁病，在所有密码子 129 基因型中发生，其中密码子 129 杂合子的平均潜伏期最长。根据定义，迄今为止发现的“新变异”克雅氏病患者是疯牛病潜伏期最短的患者。反过来，考虑到没有异常的饮食、职业史，

布朗等人（2003） 提出了一种可能的方法来防止人类感染被 BSE 污染的加工肉类，该方法包括在商业实际条件下使食品在高温下经受短压力脉冲。作者在热狗中掺入了适应仓鼠痒病的大脑，并使用朊病毒蛋白的蛋白质印迹作为感染水平的指标。布朗等人（2003） 指出，高压对减少食品中细菌含量（从而增强保存）的作用在 19 世纪末首次得到研究，但直到 20 世纪 80 年代末才被广泛忽视，当时可靠的高压设备被开发出来并投入商业。

▼ 等位基因变体（35 个选定示例）：

.0001 克罗伊茨菲尔德-雅各布病
GERSTMANN-STRAUSSLER 病，包括
亨廷顿病样 1，包括
PRNP、八肽重复扩展
PRNP 基因在密码子 51 和 91 之间具有 5 个变体串联八肽编码重复的不稳定区域。

在患有遗传性克雅氏病（CJD；123400）的家庭受影响成员中，Owen 等人（1989, 1990） 在 PRNP 基因中发现了一个 144 bp 的插入。通过 MspI 多态性鉴定插入；对照组和未受影响的家庭成员显示出单个条带，而对受影响个体的淋巴细胞或死后脑组织的 DNA 进行的类似分析显示出 2 个条带。该插入编码了蛋白质 N 末端区域密码子 51 和 91 之间的 6 个额外八肽重复序列。

科林格等人（1989） 发现了一个 0.15-kb 的插入，与 Owen 等人报道的类似（1989） 在一个家庭的 2 名受影响成员中发现了这种疾病，之前并未怀疑有格斯特曼-施特劳斯勒病（GSD; 137440）。在这个家庭的后续报告中，Collinge 等人（1990） 在受影响患者的神经病理学检查中没有发现 GSD 或克雅氏病的特征性特征。作者得出的结论是，不能总是根据神经病理学理由排除海绵状脑病，并建议这些疾病的真实患病率可能被低估。

根据谱系学和分子研究，保尔特等人（1992） 证明，4 个患有早发性痴呆常染色体显性遗传的家族均源自 4 个兄弟姐妹，其父母均出生于 18 世纪末英格兰东南部。该疾病与 PRNP 基因开放解读码组中的 144 bp 插入密切相关（最大 lod = 11.02，theta = 0）。与 met/val129 杂合子患者相比，met129 等位基因（176640.0005） 纯合子患者的死亡年龄明显更早。临床特征差异很大；神经病理学发现，如 Collinge 等人所述（1992），有时包括海绵状脑病。家庭成员在不同时期被诊断出患有阿尔茨海默病（104300）、亨廷顿病（143100）、帕金森病（168600）、肌阵挛性癫痫、

戈德法布等人（1991） 在来自 4 个不相关家族的受影响成员中鉴定出 10、12 或 13 个重复的杂合扩展八肽重复：3 个患有 CJD，1 个具有 CJD 和 GSD 的“混合”表型。在每个家族中，先证者的疾病都经过神经病理学证实，并通过实验遗传给灵长类动物。此外，戈德法布等人（1991） 在一名死于肝硬化、没有个人或家族神经系统疾病史的对照患者中鉴定出 9 个八肽重复。研究结果强烈表明，PRNP 基因中出现 10 个或更多八肽重复序列易患克雅氏病。大多数携带插入突变的患者患有异常长期的疾病，持续长达 15 年（平均 7 年），并且发病较早（范围为 23 至 55 年）。作者假设了一种用于产生额外重复的不等交叉机制。Goldfarb 等人报道的其中一个家庭。Brown 等人（1991）也进行了研究（1992）。受影响的成员发病时年龄为23至35，疾病持续4至13年。然而，先证者的疾病已持续 11 年，其实验性遗传疾病在 3 只接种灵长类动物中产生了典型的短暂潜伏期和疾病持续时间。在一个有大量海绵状变的病例的大脑中积累的 PrP 淀粉样蛋白在提取的脑组织中几乎检测不到，而在另一例没有海绵状变的病例中则检测不到。受影响的成员发病时年龄为23至35，疾病持续4至13年。然而，先证者的疾病已持续 11 年，其实验性遗传疾病在 3 只接种灵长类动物中产生了典型的短暂潜伏期和疾病持续时间。在一个有大量海绵状变的病例的大脑中积累的 PrP 淀粉样蛋白在提取的脑组织中几乎检测不到，而在另一例没有海绵状变的病例中则检测不到。受影响的成员发病时年龄为23至35，疾病持续4至13年。然而，先证者的疾病已持续 11 年，其实验性遗传疾病在 3 只接种灵长类动物中产生了典型的短暂潜伏期和疾病持续时间。在一个有大量海绵状变的病例的大脑中积累的 PrP 淀粉样蛋白在提取的脑组织中几乎检测不到，而在另一例没有海绵状变的病例中则检测不到。

克拉斯曼等人（1995） 在一名有 6 年进行性痴呆和共济失调病史的 34 岁女性中，发现插入突变的杂合性预测密码子 51 和 91 之间有 9 个八肽重复。该患者的插入对齐方式与之前报道的不同。

坎贝尔等人（1996） 在散发性克雅氏病病例中证明了 4-八肽重复插入突变。作者表示，由于在野生型等位基因中仅看到 2 个八肽重复，而突变体由 4 个 R2 重复元件组成，因此该突变可能是在几次减数分裂中进化的。

拉普朗什等人（1999） 描述了一个 5 代法国亲属，其中 11 名成员已知患有或曾经患有一种海绵状脑病，诊断为 Gerstmann-Straussler-Scheinker 病。在 4 名有症状的受试者中，在密码子 129 蛋氨酸等位基因内的 PRNP 基因的八肽编码区中发现了 192 bp 插入（8 个额外重复，每个重复 24 bp）。发病年龄早、精神症状突出、病程长是该家族的显着临床特征。摩尔等人（2001） 在患有亨廷顿病样疾病的受影响家庭成员的 PRNP 基因中发现了 192 bp 的插入，该插入对应到 20p12（HDL1; 603218）。成年早期发病（年龄范围，23-41 岁；平均 29.7 岁）常染色体显性综合征，包括性格改变、

Lewis 等人对一名 29 岁开始患有 16 年神经退行性疾病的患者进行了研究（2003） 在 PRNP 基因中发现了一个 168 bp 7-八肽重复插入突变。临床特征包括认知能力下降、不自主运动和行为异常。据报道，一名兄弟姐妹和父母也患有类似的疾病。尸检分析显示神经元损失、海绵状变化和神经胶质增生，但 PrP 免疫反应性很小。

皮特里尼等人（2003） 报道了 2 名不相关的散发性克雅氏病患者，每人的 PRNP 基因中均携带 1 个额外的八肽重复序列。

西田等人（2004） 报道了一位患有 CJD 的 68 岁日本男性，他的 PRNP 基因中有一个 72 bp 的插入、额外的 3 个八肽重复，并且 219K 等位基因是纯合的（176640.0019）。该患者的疾病进展相对缓慢，并且没有肌阵挛，作者推测 E219K 等位基因可能改变了该患者的表型。然而，219K 等位基因的纯合性在这种情况下显然没有保护作用。

基耶萨等人（2000） 发现在 PRNP 基因中插入 14 个八肽重复序列的转基因小鼠品系（Chiesa 等，1998） 出现了共济失调性神经系统疾病。从出生开始，突变型 PrP 就转化为蛋白酶抗性形式，类似于痒病 PrP 亚型。突变同工型在许多脑区逐渐积累，并引起小脑颗粒细胞大量凋亡。

.0002 格斯特曼-施特劳斯勒病
PRNP，PRO102LEU
在 2 个具有常染色体显性遗传格斯特曼-施特劳斯勒病（GSD；137440）的不相关家族的受影响成员中，Hsiao 等人（1989） 在 PRNP 基因中发现了 C 到 T 的转变，导致 pro102 到 leu（P102L） 的取代。在 100 名白人对照个体中未发现该突变。作者报告称，这些家庭均出现共济失调症状。其中一个家族还具有由丙氨酸密码子 117 的第三个位置上的“沉默”A 至 G 取代引起的多态性。

戈德加伯等人（1989） 在 GSD 家族的 3 名受影响成员中发现了 P102L 突变。导致密码子 102 变化的碱基取代可能涉及位于鸟嘌呤 5 引物处的甲基化胞嘧啶的脱氨基作用，这是一种 CpG 突变。密码子 102 处的脯氨酸似乎高度保守，因为迄今为止测序的所有啮齿动物脯氨酸基因也编码等效密码子处的脯氨酸。多乌拉等人（1989） 报道称，在研究的所有 11 名日本 GSD 患者中均发现了 P102L 突变。

斯佩尔等人（1991） 在一个患有 GSD 的德国大家族中发现了与 P102L 突变的联系。德国家庭的三名无症状成员承担了替代任务；他们的年龄分别为 41、42 和 42 ，低于该家庭中 GSD 的平均发病年龄（47 岁）。

Gerstmann 等人报道了一名 36 岁患有 GSD 的女性，她属于原生家庭（1936） 和 Seitelberger（1962）、Kretzschmar 等人（1991） 鉴定出 PRNP 基因中的杂合 P102L 突变。

戈德法布等人（1990） 排除了克雅氏病和库鲁病患者的 P102L 突变，表明它是 GSD 的特异性。

金锤等人（1993） 描述了居住在以色列的一个德系犹太人家庭，其中格斯特曼-施特劳斯勒综合征是由于 PRNP 基因中的 P102L 突变引起的。

多乌拉等人（1990） 证明了 7 名伴有刚果库鲁病斑块的克雅氏病患者中的 6 名存在 P102L 突变。没有刚果嗜库鲁病斑块的克雅氏病患者没有这种等位基因。他们还在 3 名患者的一些未受影响的亲属中发现了 leu102 等位基因，尽管没有已知的类似神经系统疾病的家族发生情况。多乌拉等人（1990） 得出结论，伴有嗜刚果库鲁病斑块的克雅氏病应归类为 Gerstmann-Straussler 综合征，而不是克雅氏病。

帕奇等人（1998）报道了 7 名无关的 GSS 患者携带杂合 P102L 突变。鉴定出两种主要类型的 PrP（res）：一种未糖基化的 8-kD 片段，在所有患者中均发现；另一种非糖基化的 21-kD 片段，在 7 名患者中的 5 名中发现。在 5 名具有 21-kD 片段的患者中还发现了另外的 27-kD 和 29-kD 片段，它们是 21-kD 片段的糖基化形式。8-kD 片段的 N 端和 C 端均被锯齿状，而 21 kD 片段仅在 N 端被截短。8-kD 片段与淀粉样斑块的存在相关，而 21-kD 片段与海绵状变性相关。这些 PrP（res） 片段存在于体内。研究结果表明，朊病毒疾病的神经病理学很大程度上取决于 PrP（res） 片段的类型。

Mishra 等人在转染 P102L 突变的神经母细胞瘤细胞中（2002） 表明，朊病毒蛋白的加工和周转发生了改变，导致正常 18 kD 片段的表达减少，并增加了这些细胞表面 20 kD 片段的积累。作者认为，这种改变可能使细胞更容易受到致病性朊病毒蛋白感染，并通过淀粉样蛋白形成或由致病性朊病毒蛋白引发的神经毒性信号放大而产生毒性。

.0003 已从数据库中删除

.0004 GERSTMANN-Straussler 病
PRNP，ALA117VAL
在一名患有 Gerstmann-Straussler 病（GSD；137440）的法国阿尔萨斯患者中，Doh-ura 等人（1989） 在 PRNP 基因中发现了 ala117 到 val（A117V） 的取代。该患者家族至少有8人受影响，跨越4代。受影响的成员患有所谓“端脑型格斯特曼-施特劳斯勒综合征”特征的痴呆症。

马斯特里亚尼等人（1995） 报道了一个家族，其中 A117V 突变的杂合子表现为共济失调而不是痴呆。先证者的 val129（176640.0005） 是纯合的，并且在正常等位基因（176640.0003） 的密码子 117 处存在额外的 GCA-to-GCG 沉默突变。

赫格德等人（1998） 报道，具有 A117V 突变的 GSD 患者的大脑中存在高水平的 ER 跨膜形式的 PrP（PrP-Ctm），但没有 PrP（Sc）。作者认为，A117V 突变导致体内 PrP-Ctm 生成增加，表明 PrP-Ctm 积累可能是这些 GSD 病例中至少部分神经病理变化的原因。

马卢奇等人（1999） 描述了一个带有 A117V 突变的英国大家族。该家族表现出早老性痴呆、共济失调和其他神经精神特征的常染色体显性分离。脱髓鞘疾病、阿尔茨海默病（104300）、克雅氏病（123400） 和 Gerstmann-Straussler-Scheinker 综合征的诊断是在不同时间对特定个体进行的。马卢奇等人（1999） 还描述了一个可能属于同一亲属的爱尔兰家庭，其中受影响的个体被诊断为多发性硬化症（126200）、痴呆、皮质基底节变性（600274） 和“新变异”克雅氏病。作者强调了这些亲属中所见的表型表达的多样性，

.0005 朊病毒病，
阿尔茨海默病易感性，早发性，易感性，包括
失语症，原发性进行性，易感性，包括
PRNP，MET129VAL
在白种人对照个体中，Doh-ura 等人（1989） 在 PRNP 基因密码子 129 的第一个核苷酸处发现了 A 到 G 的转变，导致 met129 到 val（M129V） 的取代。作者得出的结论是，M129V 取代代表了多态性变化。欧文等人（1990）证实M129V是一种多态性，并表明它可能对PRNP基因突变尚未被发现的传染性痴呆的遗传连锁研究有用。Owen 等人基于对 36 名白种人的研究（1990）估计met129等位基因的频率为0.68，val129等位基因的频率为0.32。他们分别将这些等位基因称为 A1 和 A2。

Collinge 等人在一项针对英国所有在接受人类尸体垂体激素治疗后患上获得性克雅氏病（CJD; 123400） 的患者的研究中（1991） 发现 val129 纯合子显着过量。

在英国普通人群中，帕尔默等人（1991）发现met129纯合子的频率为37%，val/met129杂合子的频率为51%。相比之下，散发性克雅氏病患者中met129纯合子和val/met129杂合子的频率分别为83%和9%。作者得出结论，met129 的纯合性赋予散发性克雅氏病的易感性。他们认为，朊病毒蛋白的二聚化是克雅氏病发病机制中的一个重要因素，并且这种现象更可能发生在纯合子中而不是杂合子中。

多乌拉等人（1991） 认为 val129 突变的纯合性或杂合性都可能导致日本患者患朊病毒病，并且通常采取格斯特曼-施特劳斯勒病的形式。

德席尔瓦等人（1994） 在 29 例散发性 CJD 病例中，仅 7 例发现了淀粉样斑块。在有淀粉样斑块的患者中，43%是val129纯合子，29%是val/met杂合子，29%是met129纯合子。这些指趾与他们审查的所有散发性克雅氏病病例中发现的频率形成对比：9% val129 纯合子、9% val/met 杂合子和 83% met129 纯合子。研究结果表明，129 多态性可以影响人类海绵状脑病的神经病理表型。

戈德法布等人（1992） 报道了一个有趣的观察结果，即当 val129 等位基因与 asp178 到 asn 突变（D178N） 存在于同一染色体上时，表型是克雅氏病（见 176640.0007），而 met129/asn178 等位基因（176640.0010） 与致命的家族性失眠（600072） 分离。在遗传性朊病毒疾病中，突变异构体根据突变自发呈现构象。129 位的蛋氨酸或缬氨酸与 178 位的天冬酰胺之间的相互作用可能会导致 2 种构象和致病后果不同的异常亚型。

莫纳里等人（1994） 对 D178N 突变表型差异的解释取决于残基 129 是否存在甲硫氨酸或缬氨酸。他们发现这两种疾病中朊病毒蛋白的异常亚型在糖基化形式的相对丰度和蛋白酶抗性片段的大小方面都不同。大小差异与不同的蛋白酶切割位点一致，表明两种疾病中存在的蛋白酶抗性朊病毒蛋白的构象不同。这些差异被认为是造成这两种疾病特征的病变类型和位置的原因。因此，密码子 178 处的突变和密码子 129 处的多态性的组合通过产生朊病毒蛋白的 2 种改变的构象来确定疾病表型。参见 Gambetti 等人的评论（1993）。

Aguzzi（1997） 指出，所有牛海绵状脑病或人类“疯牛病”病例都是纯合的 met129 基因型。他引用了未发表的一组病例观察结果，这些病例是由于大脑研究中使用的电极受到污染而造成的，其中除 1 例外，所有病例均被确定为 met129 纯合子；唯一的例外是单个 val/met129 杂合子，其病程比其他杂合子更长。

Cervenakova 等人通过对 92 名库鲁病患者（245300） 的冷冻血液样本进行 PRNP 基因分型（1998） 发现，与密码子 129 的杂合性相比，密码子 129 的纯合性，特别是蛋氨酸，与发病年龄明显更早和病程更短相关。然而，密码子 129 的所有基因型的其他临床特征相似（1998） 指出，所有由口服摄入受感染组织引起的变异型克雅氏病病例均已显示为 met129 纯合子。由于库鲁病因其口腔和/或皮肤粘膜感染途径而成为与 vCJD 进行比较的最合适的传染性朊病毒病，作者推测 vCJD 的进化可能与 PRNP 密码子 129 的遗传异质性有关。

德斯利斯等人（1998） 报告了 1984 年 1 月至 1985 年 6 月间法国一组患者接受生长激素（GH） 治疗的病程，该生长激素是从人垂体中纯化并受到克雅氏病制剂污染的。在此期间，有 968 名患者接受了 GH 治疗。作者发现，该队列中 54 例确诊的克雅氏病疑似病例中，有 51 例在密码子 129 处显示出以下基因型分布模式：6 met/val（12%）；13 值/值（25%）；32 公吨/公吨（63%）。由于杂合子患者约占受污染人群的一半，Deslys 等人（1998） 假设 45 名杂合子患者接受了与 45 名纯合子患者相同的感染剂量。然而，杂合子组的克雅氏病病例数比预期低7.5倍。此外，在met/val杂合子中确实发生的克雅氏病病例表现出发病延迟；在纯合子中出现第一例病例之后，杂合子中出现第一例病例延迟了 5 年。

Riek 等人在对小鼠 Prnp 完整 208 个残基多肽链的 NMR 结构进行仔细检查的基础上，（1998） 指出残基 128 和 178 之间的氢键为观察到的人 PRNP 129 位多态性对与 D178N 突变分离的疾病表型的高度特异性影响提供了结构基础。

海德等人（2001） 报道了一名荷兰妇女的散发性克雅氏病病例，该妇女在密码子 129 处缬氨酸纯合。

普莱塔基斯等人（2001） 1997 年至 2001 年间，克里特岛发现了 9 例散发性克雅氏病病例，并估计这些病例的年发病率比根据该岛人口预期的高出 5 倍。分子分析显示，所研究的 7 名患者的 PRNP 基因均未发生突变。5 名患者在密码子 129 处蛋氨酸纯合，2 名患者在密码子 129 处缬氨酸纯合。对照基因分型显示，密码子 129 等位基因频率为 0.76:0.24 met:val，与其他白种人群体显着不同。

埃尔吉内尔-乌纳尔图纳等人（2001）确定了 100 名不相关的健康土耳其受试者中 M129V 多态性的基因型频率。其为 57% met/met、34% met/val 和 9% val/val，等位基因频率比为 0.74:0.26 met:val。土耳其人群中 met/met 基因型和 met 等位基因的频率显着高于白人人群中的频率，但与 Plaitakis 等人报道的克里特岛人群中的频率几乎相同（2001）。土耳其 129met 纯合子的出现频率高于西欧，这表明土耳其人口患克雅氏病的风险更大。

Petchanikow 等人使用与 129 多态性区域相对应并含有蛋氨酸或缬氨酸的人朊病毒蛋白的短合成肽（2001）表明，含蛋氨酸的肽更倾向于采用β-折叠构象并聚集成淀粉样蛋白样原纤维，这一发现是致病性朊病毒亚型的特征。佩查尼科夫等人（2001） 得出的结论是，129 位上 met 的存在赋予蛋白质转化为致病亚型的更高敏感性，但指出必须在整个朊病毒蛋白的背景下评估这些发现。

由于密码子 129 处的纯合性 MM 是所有形式的克雅氏病的公认危险因素，Brandel 等人（2003） 研究了法国和英国患有通过人生长激素医源性遗传的克雅氏病患者中密码子 129 多态性的分布。这些患者的密码子 129 基因型总体频率与未受克雅氏病影响的人群不同。与散发性克雅氏病病例相比，医源性克雅氏病患者中 VV 纯合子数量较多。与法国患者（62%） 相比，英国患者中 MM 基因型的比例出人意料地低（4%）。对于这种不同的分布没有明显的解释，这可能是由于人类生长激素中不同菌株的朊病毒感染所致。

Croes 等人在 52 名荷兰散发性克雅氏病患者和 250 名对照者中进行了研究（2004） 发现 M129V 多态性与 CJD 之间存在显着关联，V 纯合子的风险增加超过 3 倍（OR，3.22；95% CI，1.00-10.45；p = 0.05）。他们还利用 PRND（604263） 基因上的 M129V 多态性和 T174M 多态性评估了单倍型相互作用，发现散发性 CJD 患者中 MM-MM 携带者显着增加（OR，4.35；95% CI，1.05-8.09；p = 0.04）。

沃兹沃斯等人（2004） 发现，转基因小鼠中变异 CJD 的产生需要在 129 位表达带有蛋氨酸的人朊病毒蛋白。带有 129 位缬氨酸的人 PRP 表达导致了独特的表型，并且在传代中对 BSE 衍生的朊病毒的遗传形成了持续的屏障。人 PRP 的多态性残基 129 决定了 BSE 朊病毒感染后不同朊病毒株的繁殖。沃兹沃斯等人（2004） 得出的结论是，人类原发性和继发性感染 BSE 衍生的朊病毒可能会导致散发性克雅氏病或变异型克雅氏病以外的新表型，具体取决于朊病毒来源和受体的基因型。

郑等人（2005） 发现所有 150 名韩国散发性克雅氏病患者的 129MM 和 219QQ 均为纯合子（176640.0019）。作者得出的结论是，任一等位基因的杂合性都可以预防该疾病。

帕帕索蒂罗普洛斯等人（2005） 研究了 PRNP 基因的 SNP 对健康年轻人长期记忆的影响。PRNP 基因组区域 SNP 与具有不同教育背景的 2 个孤立人群的更好的长期记忆表现相关。在检查的 PRNP SNP 中，常见的 M129V 多态性产生的效应量最大。在完成单词列表学习任务 24 小时后，129MM 或 129MV 基因型携带者比 129VV 基因型携带者回忆起的信息多 17%，但短期记忆不受影响。帕帕索蒂罗普洛斯等人（2005） 提出了朊病毒蛋白在人类长期记忆形成中的作用。

赞等人（2006） 发现 436 名中国汉族人群中 129V 等位基因的频率为 0.3%，验证了之前关于东亚人 129V 频率较低的观察结果。

米德等人（2009） 证实了 Mead 等人的结果（2003） M129V 多态性的杂合性赋予对库鲁朊病毒病发展的抵抗力（245300）。在米德等人（2003），30 名尽管多次接触但未患库鲁病的老年妇女与那些患上库鲁病的妇女相比，主要是 PRNP 129 杂合子。米德等人（2009）通过研究东部高地地区的 3,000 多人（其中包括 709 名参加太平间盛宴的人）扩大了这些发现。在同一人群中，米德等人（2009） 还观察到 PRNP 基因中不同但相邻的 SNP 的杂合性的保护作用（G127V; 176640.0028）。

阿尔茨海默病和痴呆症

据报道，密码子 129 基因型与认知能力下降或阿尔茨海默病（AD；104300）之间的关联是相互矛盾的。

贝尔等人（1998） 在 1,163 名 59 至 71 岁的法国人中发现认知障碍与 129VV 纯合性之间存在关联。克罗伊斯等人（2003） 提出的流行病学证据表明，与 MV 或 MM 基因型的人相比，年龄 55 至 64 岁的 129VV 基因型个体的认知能力下降明显更高。这些发现并没有推广到后来的时代。德毛特等人（2003） 在 123 名荷兰患者中发现 129VV 纯合性与早发性阿尔茨海默病之间存在显着关联。对于有家族史的人来说，这一发现更为有力。

Riemenschneider 等人在一项针对 482 名 AD 患者（其中 138 名在 60 岁之前发病）的研究中（2004） 发现 129MM 基因型导致早发组患 AD 的风险增加（优势比为 1.92，p = 0.013）。该风险随着年龄的降低而增加，并且在没有 APOE E4 等位基因的患者中更为显着（107741）。在晚发性 AD 患者中未观察到相关性。里门施奈德等人（2004）指出PrP参与AD的致病机制可能与朊病毒疾病不同。

相比之下，Combarros 等人（2000） 发现 278 名西班牙散发性 AD 患者（按早发和晚发分层）中 129MM 或 129VV 纯合性之间没有关联。同样，卡萨迪等人（2001） 和 Ohkubo 等人（2003） 分别发现意大利和日本患者的 AD 与密码子 129 基因型之间没有关联。

原发性进行性失语

在 415 名白人对照者中，Li 等人（2005） 发现密码子 129 基因型分布为 49.9% MM、42.4% MV 和 7.7% VV。39 名原发性进行性失语症（PPA；参见额颞叶痴呆，FTD，600274）患者的 129 种基因型存在显着差异，MM 为 12.8%，MV 为 84.6%，VV 为 2.6%，与对照相比，MV 基因型疾病发展的年龄调整比值比为 8.47。在 256 名肌萎缩侧索硬化症（ALS；105400） 患者或 281 名 AD 患者中未观察到显着的密码子 129 基因型差异。李等人（2005）提出PrP可能间接改变PPA的表型。罗勒等人（2006） 在 66 名患有各种形式的 FTD 的患者中发现密码子 129 处的 PRNP 等位基因频率与 FTD 谱系障碍之间没有显着关联。

.0006 克雅氏病
致命家族性失眠，包括
PRNP、GLU200LYS
在来自同一家族的 2 名克雅氏病患者（123400） 中，Goldgaber 等人（1989） 在 PRNP 基因中发现了 G 到 A 的转变，导致 glu200 到 lys（E200K） 的取代。

Goldfarb 等人研究了斯洛伐克农村地区不寻常的克雅氏病病例群（1990） 在所有 11 名“局灶性克雅氏病”测试病例、40 名健康一级亲属中的 12 名以及 23 名其他亲属中的 6 名中发现了 E200K 突变。相比之下，没有焦点外病例或其亲属携带这种突变。集群区域内外的任何无关个人也没有。其中一名携带 E200K 突变的健康人是其中一名患者的 75 岁母亲。斯洛伐克奥拉瓦和卢塞内茨地区异常高的克雅氏病发病率似乎是最近才出现的。戈德法布等人（1990）将此解释为表明突变是疾病的必要因素，但不是充分因素。提出了另一个因素，例如感染痒病的羊。

米特罗娃等人（1990）描述了在斯洛伐克的局灶性克雅氏病聚集区，有 3 例明确的克雅氏病病例和 2 例可能的克雅氏病家族性病例，这些病例在时间和空间上都是分离的。从受影响母亲死亡与第一个受影响孩子临床发病之间的时间间隔来看，潜伏期似乎约为 51 年。受影响的后代往往会同时死亡，而不是同一年龄。由于受影响的儿童与家人分离，他们在童年时期接触克雅氏病感染的可能性仅限于大约 7 年。

戈德法布等人（1991） 在 NIH 实验室研究的 55 个受克雅氏病影响的家庭中，有 45 个发现了 E200K 突变。这些家庭共有 87 名患者，来自 7 个不同的国家：斯洛伐克、波兰、德国、突尼斯、希腊、利比亚和智利。对 47 名患者进行了神经病理学验证，其中 14 名患者的脑组织将疾病遗传给了实验灵长类动物。来自聚集区的所有患者都携带该突变，但来自同一地区的 103 名无关对照个体中只有 1 人发现了该突变，而来自其他地区的 102 名对照个体中则没有发现这种突变。一些从聚集地区迁移到其他国家的家庭分支在几代人中继续患有克雅氏病。

Gajdusek（1991） 认为，E200K 突变可能在西班牙系犹太人和皈依西班牙系犹太人的后代中很常见。他们在希腊克雅氏病犹太人、从突尼斯来法国接受诊断的西班牙系犹太人以及以色列患有克雅氏病的西班牙系犹太人中发现了这种突变，无论是利比亚出生的还是以色列出生的。德系犹太人克雅氏病患者没有这种突变。Gajdusek（1991） 认为，伊比利亚半岛以及智利的克雅氏病病例可能代表了从皈依天主教的犹太祖先那里继承的 E200K 突变。Brown 等人进一步报道了智利的家族性克雅氏病（1992）再次提出，来自西班牙的犹太人移民可能将这种突变带到了南美洲。查普曼等人（1992） 报道了海绵状脑病首次遗传给灵长类动物，该灵长类动物接种了密码子 200 突变的利比亚犹太人的材料。潜伏期为 6 年，但作者评论说，偶尔观察到更长的潜伏期。加比松等人（1993） 报道，利比亚犹太患者的 E200K 突变与克雅氏病有遗传相关性，lod 评分大于 4.8。未发现家族性克雅氏病的发生与残基 129（176640.0005） 处编码 met 或 val 的多态性之间存在关联（1993） 报道，利比亚犹太患者的 E200K 突变与克雅氏病有遗传相关性，lod 评分大于 4.8。未发现家族性克雅氏病的发生与残基 129（176640.0005） 处编码 met 或 val 的多态性之间存在关联（1993） 报道，利比亚犹太患者的 E200K 突变与克雅氏病有遗传相关性，lod 评分大于 4.8。未发现家族性克雅氏病的发生与残基 129（176640.0005） 处编码 met 或 val 的多态性之间存在关联。

戈德法布等人（1994）估计E200K突变的外显率为0.56。查普曼等人（1994） 通过对 52 名确诊或疑似克雅氏病患者和 34 名临床上未受影响的突变携带者进行生命表分析，估计了携带 E200K 的利比亚-突尼斯犹太人中克雅氏病的年龄特异性外显率。60岁时累计外显率达到50%，80岁时累计外显率达到80%。如果包括7名可能患有克雅氏病的老年人，到80岁时外显率接近100%。

贝尔托尼等人（1992） 在迄今为止研究的最大家族的受影响成员中发现了 E200K 突变；这个有德国血统的家族有 368 名成员，其中 9 人死于克雅氏病。临床上，该家族的克雅氏病不典型，伴有早期核上性凝视麻痹，但没有肌阵挛或特征性脑电图周期性模式。

已鉴定出三名 E200K 突变纯合子（由于血缘关系）的患者，并根据后代评估怀疑其他患者（Chapman 和 Korczyn，1991；Gabizon 等，1993；Hsiao 等，1991）。3 名经验证的患者中有 2 名的临床病程与杂合子患者相似，而第三名患者的病程更长。第二个突变等位基因不会恶化该疾病的临床病程，这一发现支持了 E200K 型克雅氏病是一种真正的显性疾病的观点。

迈纳等人（1997） 回顾了家族性克雅氏病，特别提到了 E200K 突变，这种突变在利比亚犹太人中异常常见。

PRNP 基因中的 E200K 点突变是遗传性克雅氏病最常见的原因，占全球克雅氏病家族的 70% 以上。200K 变种在斯洛伐克、智利和意大利以及利比亚和突尼斯犹太人群体中的流行率尤其高。为了研究 200K 突变相关染色体的祖先起源，Lee 等人（1999） 对 20pter-p12 上 PRNP 基因侧翼的微卫星标记和 PRNP 密码子 129 处的基因内单核苷酸多态性进行了测序。为来自 11 个世界人群的 62 个克雅氏病家族构建了单倍型。结果显示，利比亚、突尼斯、意大利、智利和西班牙家族共享一个主要单倍型，这表明 200K 突变起源于单一突变事件，可能发生在西班牙，并随着中世纪被西班牙驱逐的西班牙裔移民遗传到所有这些人群。斯洛伐克家庭和波兰血统家庭表现出另一种独特的单倍型。来自德国、西西里岛、奥地利和日本的家庭的单倍型与地中海或东欧的单倍型不同。在这项研究的基础上，Lee 等人（1999） 得出结论，创始人效应和孤立突变事件是造成当前与 200K 突变相关的克雅氏病地理分布的原因。

Colombo（2000） 认为 Lee 等人提出的单倍型数据的“试用”强度（1999）如果对连锁不平衡（LD）随时间的衰减进行定量分析并将结果与​​利比亚犹太人口的历史进行比较，可能会更有说服力。为了做到这一点，他使用了两种不同的方法，这两种方法都基于遗传时钟方程，将世代时间追溯到突变染色体的最近共同祖先、疾病基因座和标记之间的重组频率，以及疾病染色体上标记等位基因是祖先等位基因的概率。他的结论是，这些结果将携带 E200K 突变的最近共同祖先追溯到 1450 年至 1530 年，即 13 世纪下半叶。这一年代测定指出了当时或之前利比亚犹太人克雅氏病的起源，伊比利亚血统的犹太家庭于 1492 年被西班牙驱逐，并于 1497 年被葡萄牙驱逐后定居在利比亚。尽管基于 LD 的等位基因年龄估计存在方法学局限性，Colombo（2000） 得出结论，可以从 Lee 等人报告的单倍型数据分析中得出利比亚犹太人克雅氏病“西班牙创始人效应”假设的有说服力的进一步证据。等人（1999）。Colombo（2000） 得出结论，可以从 Lee 等人报告的单倍型数据分析中得出利比亚犹太人克雅氏病“西班牙创始人效应”假说的有说服力的进一步证据（1999）。Colombo（2000） 得出结论，可以从 Lee 等人报告的单倍型数据分析中得出利比亚犹太人克雅氏病“西班牙创始人效应”假说的有说服力的进一步证据（1999）。

西蒙等人（2000） 鉴定出 70 名来自利比亚犹太血统的克雅氏病患者的 PRNP 基因存在 E200K 突变。他们定义了 5 个 E200K 纯合子与杂合子的临床特征。他们发现，纯合子患者的发病年龄在统计学上显着年轻，尽管该组患者的平均发病年龄仍处于中年。两组疾病特征无统计学差异。

米尼克尔等人（2014） 在 217 名克雅氏病患者中，没有发现因 PRNP E200K 突变而导致遗传预期的证据。作者得出的结论是，任何有关遗传性朊病毒病预期的报告都是由确定偏差造成的。

查普曼等人（1996） 在朊病毒蛋白基因密码子 129 处 E200K 突变杂合子和蛋氨酸纯合子患者中证明了致命性失眠（FFI; 600072） 和显着的丘脑病理学。他们强调了这种表型与密码子 178（176640.0010） 突变相关的表型的相似性。塔拉图托等人（2002）报道了另一例与严重丘脑受累相关的顽固性失眠病例，该病例是一位具有 E200K-M129 单倍型的女性。

.0007 克雅氏病
致命家族性失眠，包括
PRNP、ASP178ASN 和 MET129VAL
在一个患有克雅氏病（CJD；123400） 的芬兰家庭中，Goldfarb 等人（1991） 在 PRNP 基因中发现了 G 到 A 的转变，导致 asp178 到 asn（D178N） 的取代。

涅托等人（1991）发现D178N突变是一个荷兰血统的美国家庭、一个匈牙利血统的美国家庭和一个来自布列塔尼的法国家庭中传染性克雅氏病的原因。芬兰家庭是该国唯一发现的家族性克雅氏病（Haltia 等，1991）。该谱系包括 4 代 15 名受影响成员，其模式与常染色体显性遗传一致。家族性或散发性克雅氏病的平均发病年龄为 47 ，未观察到周期性脑电图活动，平均病程为 27.5 个月，比平常长。脑活检和尸检标本的神经病理学检查显示海绵状变，没有淀粉样斑块，1 名患者的脑组织将疾病传染给卷尾猴。

戈德法布等人（1992）在7个不相关的西欧血统家族中发现了D178N突变，其中已知共有65名成员死于克雅氏病。17 名测试患者中的每一位都检测到了该突变，其中包括每个家庭中至少 1 名受影响的成员，以及其 36 名一级亲属中的 16 名患者，但在具有其他突变的受影响家庭、患有该疾病的非家族性患者或 83 名健康对照者中未检测到该突变。信息丰富的家族中的连锁分析得出的 lod 得分为 5.30，由于没有发现重组体，因此强烈表明密码子 178 突变是导致该疾病的原因。

布朗等人（1992） 将来自 7 个家庭的 43 名受 D178N 突变引起的克雅氏病患者与 211 名散发性克雅氏病患者进行了比较。一般来说，密码子178突变的患者发病年龄较早，几乎总是表现为隐性记忆丧失、病程较长、缺乏周期性脑电图活动。该疾病向灵长类动物的遗传是通过 10 名患者中 6 名的脑组织匀浆完成的，导致潜伏期明显短于零星接种克雅氏病的潜伏期。这些发现被解释为表明聚合淀粉样蛋白通过其突变改变的模板前体加速诱导。布朗等人（1992）表明，密码子 178 突变患者的发病年龄比散发患者组更早，这可能反映了正常宿主前体蛋白转化为淀粉样蛋白聚合物的不同速率。如果人们承认改变的蛋白质分子可以作为成核模板来启动和维持转化过程，那么其随机发生的概率为百万分之一，相当于全球范围内散发性克雅氏病的发病率。一级结构已经被密码子 178 突变改变的前体蛋白可以推测具有相应改变的 3 维结构，并且这种结构可能促进其向淀粉样原纤维的 β 折叠片结构的转化成百万倍。其随机发生的概率为百万分之一，相当于全球散发性克雅氏病的发病率。一级结构已经被密码子 178 突变改变的前体蛋白可以推测具有相应改变的 3 维结构，并且这种结构可能促进其向淀粉样原纤维的 β 折叠片结构的转化成百万倍。其随机发生的概率为百万分之一，相当于全球散发性克雅氏病的发病率。一级结构已经被密码子 178 突变改变的前体蛋白可以推测具有相应改变的 3 维结构，并且这种结构可能促进其向淀粉样原纤维的 β 折叠片结构的转化成百万倍。

Brown 等人发现的早发表型规则的一个例外（1992） 由 Laplanche 等人描述（1992） 一名患有 D178N 突变的男性在 57 岁时一直保持良好的职业活力，但随后出现记忆丧失、眩晕和定向障碍，导致 9 个月后职业残疾。周期性脑电图活动的存在也将他与其他携带这种突变的人区分开来。多种遗传或环境因素可能会调节与密码子 178 突变相关的克雅氏病的临床表现。

Riek 等人在对小鼠 Prnp 完整 208 个残基多肽链的 NMR 结构进行仔细检查的基础上，（1998） 指出残基 128 和 178 之间的氢键为观察到的人 PRNP 129 位多态性对与 D178N 突变分离的疾病表型的高度特异性影响提供了结构基础。

家族性克雅氏病首次在德国北部的 Backer 家族中被描述（Meggendorfer，1930）。其他人报告了进一步的临床和神经病理学细节。20 世纪 20 年代和 1940 年代，对该家族的 3 名成员进行了尸检。克雷茨施玛等人（1995） 展示了 72 年前嵌入赛璐珞中的脑组织的 DNA 测序数据。DNA PCR 扩增显示 D178N 突变。

戈德法布等人（1992） 证明 D178N 突变与同一等位基因（176640.0005） 上的 met129 多态性结合是致命的家族性失眠的原因（FFI; 600072）。他们发现，在 6 个亲属的所有 15 名受影响成员中，CJD 与 val129 相关，而在 5 个亲属的所有 15 名受影响成员中，met129 与 FFI 相关。

Dagvadorj 等人对 PRNP 区域的分析（2002） 在 13 个家庭和 2 名患有由 D178N 和 129V 引起的 CJD 或由 D178N 和 129M 引起的 FFI 的散发患者中（176640.0010） 表明，D178N 染色体在每个受影响的家系或患者中都有孤立的起源。此外，在1个家系中观察到了从头自发的PRNP突变。Dagvadorj 等人指出，涉及密码子 178 的突变发生在 CpG 二核苷酸基序上，该基序被认为是人类自发突变的热点（2002） 得出结论，与 D178N 突变相关的病例是由多次复发突变事件引起的。

扎兰兹等人（2005） 报告了来自 13 个西班牙家庭的 23 名朊病毒病患者。9 个家族起源于巴斯克，其中 6 个家族通过单倍型分析具有遗传相关性。他们确定了 2 名患有致命性家族性失眠症的 D178N 和 val/met129 杂合患者（FFI; 600072）。1 名患者为散发病例，1 名患者的亲属具有相同基因型，且患有克雅氏病。PrPSc 同种型分析没有提供任何信息。最大的家庭有 5 人受影响。所有 5 个家族成员的基因型均为 D178N 和 met129 纯合子（176640.0010），但只有 2 个出现 FFI。其他 3 名家庭成员患有克雅氏病，其中 2 名患有共济失调，1 名患有失算症、失语症和痴呆。在另一个 D178N 和 met129 纯合子家族中，1 名患者有典型的 FFI 表现为失眠，1 名患者的 FFI 表现为抑郁、冷漠、和自主神经功能障碍，另外 2 名家庭成员患有克雅氏病。总体而言，7 名 D178N 和 met129 纯合子患者的临床和神经病理学特征与克雅氏病相符。扎兰兹等人（2005） 得出的结论是，一定存在其他环境或遗传因素影响 D178N 突变的表型表达，并且由该基因型引起的 FFI 和 CJD 是表型谱的极端，而不是两个离散的实体。

多塞纳等人（2008） 生成了表达 D178N/M129V 突变的小鼠同源物的转基因小鼠模型。这些小鼠出现了类似克雅氏病的临床和病理特征，包括运动功能障碍、记忆障碍、脑朊病毒蛋白沉积和神经胶质增生。其他特征包括脑电图异常和睡眠-觉醒模式的严重改变，类似于在人类患者中观察到的情况。突变小鼠的神经元表现出内质网（ER）肿胀，并且细胞内保留有突变型朊病毒蛋白，这表明内质网功能障碍可能导致克雅氏病的病理学。突变蛋白具有蛋白酶抗性并形成聚集体。

.0008 移至 176640.0005

.0009 已从数据库中删除

.0010 致命的家族性
失眠克雅氏病，包括
PRNP、ASP178ASN 和 MET129
Goldfarb 等人（1992） 证明 PRNP 基因中的 asp178 到 asn（D178N） 替换与同一等位基因上的 met129 多态性（176640.0005） 结合是致命的家族性失眠的原因（FFI; 600072）。他们发现克雅氏病（CJD；123400）与 6 个亲属的所有 15 名受影响成员中的 val129 相关（见 176640.0007），而 met129 与 5 个亲属的所有 15 名受影响成员中的 FFI 相关。

梅多里等人（1992） 在所有 4 名受影响者和 29 名来自患有致命性家族性失眠家族的未受影响者中的 11 人中发现了 D178N 突变。连锁分析显示点突变与疾病之间存在密切关系（最大 lod 得分 = 3.4，theta = 0.0）。此前报道的具有 D178N 突变和克雅氏病表型的 3 个家族分别是匈牙利-罗马尼亚族、芬兰族和法国族。FFI 家族有意大利血统。梅多里等人（1992） 发现了另一个具有相同突变的意大利 FFI 家族。

在具有 D178N 突变的法国家系中，Medori 和 Tritschler（1993） 得出结论，FFI 表型不受多态性位点 129 的影响，并且表型的变异可能反映了修饰基因座的作用或环境影响。他们发现早发或晚发的个体具有met129-val 多态性。此外，5名无症状D178N突变患者中，分别有2名（分别为62岁和68岁）表现出met129纯合子，另外3名则为met129val。

立石等人（1995） 报道了通过脑内注射受影响的患者脑组织成功地将致命的家族性失眠传染给实验动物，从而将 FFI 归入传染性脑淀粉样变性组。获取脑组织的患者被认为是一个孤立的病例，但后来发现其与先前报道的美国 FFI 家族有祖先联系（Bosque 等，1992）。疾病始于偶发性感觉、运动和视觉不适，此后遵循相当典型的病程，包括顽固性失眠、具有特征性丘脑病理学和 FFI 遗传“特征”PRNP 基因型：D178N 和 met129。与该家族远亲分支的其他受影响成员一样，他在密码子 51 和 91 之间也有 24 bp 的缺失（Reder 等，1995）。

史派西等人（2004） 描述了一个华裔家庭，其中至少 6 名成员（跨越 4 代）患有常染色体显性致命性家族性失眠症。PRNP 基因的分子分析鉴定出 D178N 突变和 met129 的纯合性。

多维利耶等人（2004）指出，具有met129纯合性的FFI患者往往临床病程不到1年、严重失眠、反复梦魇发作、持续运动过度活动和严重自主神经功能障碍。相比之下，met/val129杂合性的FFI患者临床病程往往超过2年，失眠或假性睡眠过多，发病时有严重的共济失调和构音障碍，休息活动正常，轻度自主神经功能障碍。

Rodriguez-Martinez 等人通过对来自西班牙巴斯克地区的几名 FFI 患者进行单倍型分析（2005） 提出了致病性 D178N/M129 等位基因的创始人效应的证据。

扎兰兹等人（2005） 报告了来自 13 个西班牙家庭的 23 名朊病毒病患者。9 个家族起源于巴斯克，其中 6 个家族通过单倍型分析具有遗传相关性。最大的家庭有 5 人受影响。基因型均为D178N和129MM，但只有2例出现FFI。其他 3 名家庭成员患有克雅氏病（123400），其中 2 名患有共济失调，1 名患有失算症、失语症和痴呆。在另一个 D178N 和 met129 纯合子家族中，1 名患者患有典型的 FFI，表现为失眠，1 名患者的 FFI 表现为抑郁、冷漠和自主神经功能障碍，另外 2 名家庭成员表现为克雅氏病。总体而言，7 名 D178N 和 met129 纯合子患者的临床和神经病理学特征与克雅氏病相符。此外，2 名 D178N 和 val/met129 杂合子（176640.0007） 患者患有 FFI。PrPSc 同种型分析没有提供任何信息。扎兰兹等人（2005） 得出的结论是，一定存在其他环境或遗传因素影响 D178N 突变的表型表达，并且由该基因型引起的 FFI 和 CJD 是表型谱的极端，而不是两个离散的实体。

齐藤等人（2010）报道了一对日本母子，他们是D178N和met129纯合子。他在 54 岁时出现睡眠障碍，与 FFI 一致，但她的表型与克雅氏病更一致。两名患者均患有 2 型 PrPSc。作者指出，这与 Zarranz 等人的报告有相似之处（2005）。

.0011 格斯特曼-施特劳斯勒病
PRNP，PHE198SER
在患有格斯特曼-施特劳斯勒病常染色体显性遗传的印第安纳大家族的受影响成员中（GSD；137440），Hsiao 等人（1992） 在 PRNP 基因中发现了 T 到 C 的转变，导致 phe198 到 Ser（F198S） 的取代。德卢希等人（1992） 表明 F198S 突变与印第安纳亲属的临床表型绝对相关。他们的研究表明，met/val129 杂合子（176640.0005） 的发病年龄比 met129 或 val129 纯合子个体晚。

法洛等人（1989）发现受影响的印第安纳血统成员具有广泛的阿尔茨海默病（104300）样神经原纤维缠结，由大脑皮层和皮层下核中的成对螺旋丝组成。斑块的淀粉样蛋白核心使用 PrP 抗体进行免疫标记，但不使用 β-淀粉样蛋白抗体进行免疫标记（104760）。贾科内等人（1992） 提出的免疫组织化学证据表明，GSD 印第安纳家族中的主要淀粉样蛋白成分是朊病毒蛋白的内部片段，并且朊病毒蛋白的全长异常亚型和/或大朊病毒蛋白片段在受淀粉样蛋白沉积影响最严重的大脑区域中积累。这些发现被认为支持这样的观点：在该品种中，PrP 在淀粉样原纤维形成过程中原位逐步降解。塔利亚维尼等人（1994）证明在受影响的印第安纳家族成员中观察到的淀粉样原纤维仅含有突变肽。这些患者的 met/val129 多态性是杂合的，淀粉样蛋白中仅存在 val129。由于 val129 与 ser198 处于偶联阶段，因此该发现表明只有突变肽参与淀粉样蛋白的形成。

通过体外研究，Vanik 和 Surewicz（2002） 发现 F198S 突变体 PrP 蛋白自我结合成富含 β-淀粉样蛋白的寡聚体的倾向增加。在变性化合物存在的情况下，F198S 突变体从正常的 α 螺旋结构转变为 β 折叠片结构，速度大约比野生型蛋白快 50 倍。在没有变性化学物质的情况下，F198S 突变蛋白表现出自发转化为寡聚 β-折叠形式，具有类淀粉样纤维结构和对蛋白酶 K 消化的抵抗力，类似于 GSD 脑和其他致病性 PrP（Sc） 蛋白中看到的致病结构。相比之下，野生型蛋白仍然是单体，富含 α 螺旋结构，并且在相同条件下易于被蛋白酶 K 降解。

.0012 GERSTMANN-STRAUSSLER DISEASE
PRNP, GLN217ARG
In affected members of a Swedish family in which Gerstmann-Straussler-Scheinker disease（GSD; 137440） was associated with the development of both PrP amyloid plaques and neocortical neurofibrillary tangles, similar to the findings in the Indiana kindred described in 176640.0011, Hsiao et al.（1992） 发现了 PRNP 基因中的错义突变，导致 gln217 到 arg（Q217R） 的替换。在瑞典家庭中，受影响的人为 met/val129（176640.0005） 杂合子。然而，与印第安纳家族一样，沉积的淀粉样蛋白仅含有 val129。由于 val129 与 arg217 处于偶联阶段，因此该发现表明只有突变肽参与淀粉样蛋白的形成。

.0013 移至 176640.0006

.0014 克雅氏病
PRNP，VAL210ILE（rs74315407）
Pocchiari 等人在一位患有家族性克雅氏病（CJD；123400）的 68 岁女性中（1993） 在 PRNP 基因中发现了 G 到 A 的转变，导致 val210 到 ile（V210I） 的取代。在 22 名克雅氏病患者中，有 4 名患者也发现了这种突变，这些患者的痴呆家族史记录为阴性。在 103 名健康对照受试者中未发现该突变。这些发现以及只有突变蛋白在先证者脑组织中积累的发现支持了突变的致病意义。然而，先证者家庭中的 2 名 81 岁和 82 岁无克雅氏病症状的成员被发现携带该突变。作者得出的结论是，可能涉及环境因素或不完全外显率。

穆耶-理查德等人（1999） 在一名 54 岁摩洛哥克雅氏病患者身上发现了 V210I 突变。这是北非首次发现 PRNP V210I 突变。该患者的临床表现与经典克雅氏病相似，但观察到不寻常的早期感觉症状。先证者的母亲，72，是该突变无症状老年携带者的另一个例子，表明不完全外显。

米尼克尔等人（2016） 通过分析大型人群对照队列，评估了 PRNP 变异对朊病毒病风险的影响。他们报告说，V210I 变体的外显率较低，估计终生风险为 10%。

.0015 GERSTMANN-STRAUSSLER 病
PRNP，PRO105LEU
在一名日本男子中，Yamada 等人死亡时年龄为 53 岁（1993） 将 Gerstmann-Straussler 病（GSD; 137440） 与 PRNP 基因中存在杂合 C 到 T 转变相关，导致 pro105 到 leu（P105L） 取代。P105L 突变伴随着 val129（176640.0005）。这位母亲在生命的最后三年表现出痴呆症，但没有其他神经系统症状后于 78 岁去世。42岁时，这位老人首次注意到右手笨拙，随后出现步态障碍。49岁时，他出现痉挛性截瘫、共济失调、记忆障碍和构音障碍。他 50 岁时卧床不起，智力功能逐渐衰退，并于 53 岁时死于肠梗阻。

.0016 克雅氏病
PRNP，VAL180ILE（rs74315408）
在一名患有克雅氏病（CJD；123400） 的日本患者中，Kitamoto 等人（1993） 发现了 PRNP 基因中的一个突变，导致 val180 到 ile（V180I） 的替换。临床病程与D178N（176640.0007）引起的相似，平均发病年龄比E200K（176640.0006）引起的克雅氏病年轻约9岁。

金等人（2004）报道了 9 例由 V180I 突变引起的克雅氏病患者的临床特征。没有患者有痴呆症家族史。与123例散发性克雅氏病患者相比，V180I突变患者发病年龄较大，从发病到出现肌阵挛、运动不能和沉默的持续时间较长，脑脊液神经元特异性烯醇化酶（NSE；131360）值较低。V180I 患者均未出现视觉或小脑体征，但与散发性克雅氏病相比，他们确实有更严重的高级皮质功能障碍。V180I 患者的 MRI 显示，与临床症状的严重程度相比，皮质病变异常显着，基底神经节病变则不太显着。在任何 V180I 患者中，脑电图上均未发现周期性锐波复合波。金等人。

米尼克尔等人（2016） 通过分析大型人群对照队列，评估了 PRNP 变异对朊病毒病风险的影响。他们报告说，V180I 变体的外显率较低，估计终生风险为 1%。

.0017 重新分类 - 意义不明的变
体 PRNP，MET232ARG（rs74315409）
该变体以前名为 CREUTZFELDT-JAKOB 病和痴呆症，包括路易体，已根据 Beck 等人的发现重新分类（2010）和贝克等人（2012）。

北本等人（1993） 在 2 名具有典型 CJD 临床和病理表现的患者（123400） 中发现了朊病毒蛋白的 met232-to-arg（M232R） 变体与 V180I 突变（176640.0016） 相结合。

小出等人（2002） 报道了一名 55 岁男性，他是 M232R 突变杂合子。他患有缓慢进展的痴呆、构音障碍、步态障碍和僵硬。SPECT 扫描显示皮质灌注不足，尤其是枕骨区域。无肌阵挛，脑电图未显示周期性同步放电。他被初步诊断为克雅氏病。死后脑部检查发现黑质和大脑皮层存在大量路易体，且缺乏朊病毒蛋白免疫反应性，最终诊断为路易体痴呆（127750）。小出等人（2002） 指出，M232R 突变涉及蛋白质的 C 末端区域，该区域在翻译后过程中被糖蛋白锚取代，并且似乎不会影响成熟蛋白质的构型。

索尔德维拉等人（2006） 在健康日本人的 16 条染色体中的 1 条中发现了 M232R 取代，表明这是一种多态性。

贝克等人（2010）和贝克等人（2012）发现M232R在日本对照人群中出现的频率大于3%，表明它是一种良性多态性。然而，他们不能排除M232R变异可能会改变克雅氏病患者的表型。

米尼克尔等人（2016） 通过分析大型人群对照队列，评估了 PRNP 变异对朊病毒病风险的影响。他们报告说，M232R 变体的外显率较低，估计终生风险为 0.1%。

.0018 重新分类 - 意义不明的变体
PRNP，ASN171SER
该变体以前的标题为具有神经精神特征和癫痫、局灶性、由于皮质畸形、易感性的海绵状脑病，包括在内，已根据 Beck 等人的研究结果重新分类（2010）。

在一名具有神经精神特征的海绵状脑病患者（606688） 中，Samaia 等人（1997） 发现 PRNP 基因中存在 A 到 G 的转变，导致 asn171 到 Ser（N171S） 的取代。N171S 突变等位基因还具有 val129（176640.0005） 多态性。

沃尔兹等人（2003） 在 100 名与海马硬化相关的内侧颞叶癫痫（MTLE-HS） 患者中鉴定出 23 名（23%） 的 N171S 等位基因杂合性，而 180 名对照中只有 0 名患者存在 N171S 等位基因杂合性。在任何个体中均未观察到 ser/ser 基因型。N171S 变异患者在颞叶切除术后 18 个月时手术失败率更高；携带 N171S 变异的患者中有 68.2% 没有癫痫发作，而携带野生型等位基因的患者这一比例为 91.8%。相比之下，N171S 等位基因与术前变量无关，包括发病年龄、癫痫持续时间、最初诱发的损伤或双侧性。沃尔兹等人（2003） 指出，与野生型小鼠相比，Prnp-null 小鼠被发现对化学诱导的癫痫发作更敏感（Walz 等人，1999），表明 PRNP 蛋白可能在癫痫发生中发挥作用。沃尔兹等人（2003） 表明 N171S 等位基因与 MTLE-HS 患者亚群的癫痫发生特别相关。

沃尔兹等人（2004） 在 68 名患有不同皮质发育畸形和难治性癫痫的患者中，有 9 名（13.2%） 发现了 N171S 等位基因的杂合性，而 180 名对照者则没有发现 N171S 等位基因的杂合性。作者认为 N171S 等位基因可能是局灶性癫痫的危险因素。在 2007 年的勘误中，作者指出，对他们的数据进行的审查显示，在 6.2% 的皮质发育畸形患者中检测到 N171S 等位基因，虽然比最初报道的关联程度较小，但仍然很重要。

贝克等人（2010） 在比亚卡俾格米人、5% 的健康牙买加人以及撒哈拉以南非洲、以色列和撒丁岛对照人群中确定了 11% 的等位基因中存在 N171S 取代，这表明它不具有致病性。

.0019 重新分类 - 意义未知的变体
PRNP，GLU219LYS
该变体以前名为 CREUTZFELDT-JAKOB 病，预防，已根据 Beck 等人的发现重新分类（2010）和卢基奇等人（2010）。

涩谷等人（1998） 报道了 PRNP 基因的多态性，其中密码子 219 的第一个位置有 G 到 A 的转变，导致 glu219 到 lys（E219K） 取代。在 20 例确诊病例和 65 例可能的日本散发性克雅氏病病例（123400） 中，作者发现所有个体都是 219glu 纯合子。普通人群中的 100 人中有 12 人是 glu/lys 杂合子，88 人是 glu/glu 纯合子。因此，密码子 219 处的赖氨酸替换似乎可以作为针对散发性克雅氏病的保护因子。

涩谷等人（1998） 指出密码子 219 glu/lys 杂合多态性尚未在欧洲人中检测到。

索尔德维拉等人（2003） 研究了来自所有主要大陆群体的对照个体的 616 条染色体中的密码子 129 和 E219K 多态性。他们发现保护性 K219 等位基因仅限于亚洲和太平洋地区人群。

西田等人（2004） 指出，E219K 等位基因在日本人群中的频率为 6%。

西田等人（2004） 报道了一名患有克雅氏病的 68 岁日本男性，他在密码子 51 和 91（176640.0001） 之间插入了 72 bp，并且 219K 等位基因是纯合的。该患者的疾病进展相对缓慢，并且没有肌阵挛，作者推测 E219K 等位基因可能改变了该患者的表型。然而，在这种情况下，等位基因的纯合性显然没有保护作用。

郑等人（2005） 发现所有 150 名韩国散发性克雅氏病患者的 129MM（176640.0005） 和 219QQ 均为纯合子。作者得出的结论是，任一等位基因的杂合性都可以预防该疾病。

卢基奇等人（2010） 报道了 2 名不相关的英国变异型克雅氏病患者，他们的 E219K 等位基因是杂合的。两者都是 met129（176640.0005） 纯合子。这些发现表明，E219K 变体不能预防 vCJD，甚至可能增加风险。仅 1 名患者的组织样本显示出典型的 vCJD 的 PrP（Sc）；然而，尚不清楚 PrP（Sc） 是源自 219E 等位基因还是 219K 等位基因。卢基奇等人（2010） 表明，219K 蛋白可能不会采用散发性克雅氏病中发现的分子构象，从而产生对该疾病的抵抗力，但当暴露于 vCJD 中发现的牛海绵状脑病菌株时，219K 蛋白可能允许致病性转化。

贝克等人（2010） 发现美拉尼西亚人、巴基斯坦人和贝都因人群体中的 E219K 等位基因频率分别约为 0.1 至 0.08 和 0.02。尽管无法进行关联研究，Beck 等人（2010） 的结论是该变异不具有致病性。

.0020 移至 176640.0001

.0021 GERSTMANN-STRAUSSLER 疾病
PRNP，GLY131VAL
Panegyres 等人（2001） 描述了一名患有格斯特曼-施特劳斯勒病（GSD; 137440） 的 51 岁男性 PRNP 基因中的 gly131-to-val（G131V） 突变，该突变具有不寻常的表型。他在患有痴呆症并最终出现共济失调的 9 年病后去世。神经病理学研究表明，小脑中有大量朊病毒蛋白免疫阳性淀粉样斑块，但没有海绵状变性。

.0022 具有神经精神特征的海绵状脑病
PRNP、THR183ALA
在一个巴西家庭中，有 9 名成员患有常染色体显性早老性痴呆，伴有海绵状脑病和神经精神特征（606688），Nitrini 等人（1997） 鉴定了 PRNP 基因中的 547A-G 转变，导致非保守的 thr183 到 ala（T183A） 取代。发病时的平均年龄为 44.8 +/- 3.8 ，症状的平均持续时间为 4.2 +/- 2.4 年。痴呆症的临床特征是额颞叶特征，包括早期人格改变。4 名患者出现记忆丧失，几名患者表现出攻击性、多口性和言语刻板印象，6 名患者出现帕金森症状。7 名患者的脑电图未见周期性活动。3 名患者的病理评估显示，受累最严重的区域出现海绵状变、神经元缺失和最小程度的神经胶质增生。

.0023 重新分类 - 意义不明的变体
PRNP，ARG208HIS（rs74315412）
该变体以前称为 CREUTZFELDT-JAKOB 病，已根据 Minikel 等人的报告重新分类（2016）。

在一名经病理证实的克雅氏病（CJD） 患者（123400） 中，Mastrianni 等人（1996） 发现了 PRNP 基因中的 G 到 A 的转变，导致非保守的 arg208 到 his（R208H） 取代。没有这种疾病的家族史，但一位年轻的未受影响的家庭成员也携带 R208H 突变。200 个对照等位基因中未发现该突变。

卡佩拉里等人（2005） 在另一名没有该疾病家族史的克雅氏病患者中发现了 R208H 突变。该患者为 met129（176640.0005） 纯合子。她在 58 岁时患上这种疾病；父母分别于 69 岁和 52 岁时死于癌症。蛋白质纯化和质谱分析表明致病性 PrP（Sc） 蛋白源自突变型和野生型等位基因。作者认为，R208H 突变是从头发生的，表现出外显率降低，或赋予疾病发展的易感性。

巴塞特-莱奥邦等人（2006） 报道了一名患有家族性克雅氏病的 61 岁男性，他有 R208H 突变、val129 纯合性和 2 型蛋白酶抗性朊病毒蛋白。他自童年起就因行为和情绪障碍而长期记忆丧失。朊病毒病表现为攻击性、饮食失调、谵妄、小脑性共济失调和认知能力下降，并迅速进展为运动不能性沉默症。他在共济失调发作 7 个月后去世。肌阵挛消失。脑电图显示活动缓慢，14-3-3 CSF蛋白（见113508）检测呈阴性。神经病理学检查显示额叶皮质、纹状体和丘脑有严重的海绵状变化，额叶皮质的小脑和深皮质层有库鲁（245300）/淀粉样蛋白样斑块。

米尼克尔等人（2016） 通过分析 23andMe, Inc. 基因分型的 16,025 例朊病毒病病例、60,706 个群体对照外显子组和 531,575 名个体，评估了 PRNP 变异对朊病毒病风险的影响。在 13 例朊病毒病病例、9 例 ExAC 个体和 23andMe 数据库中的 22 例个体中发现了 R208H 变异。鉴于其在对照中的高频率，作者认为这种变异可能是良性的，或者可能会稍微增加朊病毒疾病的风险。

.0024 具有神经精神特征的 GERSTMANN-STRAUSSLER 病
海绵状脑病，包括
PRNP、HIS187ARG
在来自英国血统的美国家庭的受影响个体中，患有临床上与格斯特曼-施特劳斯勒病（GSD；137440）类似的朊病毒病，Cervenakova 等人（1999） 和 Butefisch 等人（2000） 在 PRNP 基因中发现了 A 到 G 的转变，导致蛋白质的第三个 α 螺旋片段发生 his187 到 arg（H187R） 的取代。六名未受影响的家庭成员没有携带突变。发病时的中位年龄为 42 岁（范围 33 至 50 岁），特征为共济失调步态、构音障碍、行为异常和认知能力下降。所有患者均出现小脑萎缩，3 例出现肌阵挛性抽搐，2 例出现癫痫发作。仅1例患者脑电图显示间歇性三相周期性同步波。中位病程为 12 年。1 名患者的脑活检显示皮质中存在圆形或拉长的 PrP“卷曲”颗粒沉积物，但没有海绵状变化。没有进行尸检。

霍尔等人（2005） 在一个患有痴呆、小脑体征和锥体外系体征的家庭受影响成员中发现了 H187R 突变。4 名患者在儿童期或青春期出现神经精神症状（见 606688），包括盗窃癖、纵火狂和冲动。痴呆症的发病年龄为 20 至 44 岁。4例患者的神经病理学检查显示中度至重度脑萎缩，无其他明显特征。

.0025 具有神经精神特征的海绵状脑病
PRNP、PRO105THR
Rogaeva 等人在患有快速进行性神经退行性疾病的东印度裔家庭的 3 名受影响成员中，以人格改变、痴呆和运动能力下降为特征（见 606688）（2006） 鉴定出 PRNP 基因中的杂合 413C-A 颠换，导致 pro105 至 thr（P105T） 取代。家族史表明至少有 6 人患有该病，平均发病年龄为 36 岁。然而，先证者的发病年龄明显较年轻，为 13 岁。除了先证者之外，还可以获得他受影响的母亲和受影响的舅舅的信息。母亲和叔叔均为 129met（176640.0005） 纯合子，而先证者为 129met/val 杂合子。在 2 名未受影响的亲属或 200 名正常对照中未发现该突变，预计它会改变高亲和力铜结合位点附近功能重要的区域内进化上保守的密码子。在几个患有格斯特曼-施特劳斯勒病（GSD; 137440） 的日本家庭中，相同的密码子受到影响（P105L; 176640.0015）。在印度血统的家庭中，Rogaeva 等人（2006） 指出了 GSS 和克雅氏病（123400） 之间的表型差异，并强调了在如此早的年龄就患病的先证者明显的精神障碍。

.0026 GERSTMANN-Straussler 病
PRNP，ALA133VAL
在一名 62 岁女性中，其表型与 Gerstmann-Straussler 病（GSD; 137440） 最一致，Rowe 等人（2007） 在 PRNP 基因中发现了一个杂合的 C 到 T 的转变，导致 ala133 到 val（A133V） 的取代。她的 met129（176640.0005） 是纯合的。GSS 的表型有些不寻常，因为她在病程早期表现出核上性凝视麻痹，并且没有肌阵挛，脑脊液中缺乏 14-3-3 蛋白，并且没有明显的脑电图或 MRI 发现。患者后来出现了更典型的疾病特征，并在就诊 4 个月后迅速进展至死亡。尸检显示典型的弥漫性海绵状脑病，伴有仅限于小脑的淀粉样斑块。

.0027 格斯特曼-施特劳斯勒病
PRNP，PRO105SER
Tunnell 等人在一名表型与 Gerstmann-Straussler 病变体（GSD; 137440） 最一致的女性中进行了研究（2008） 发现了 PRNP 基因中的 C 到 T 转变，导致 pro105 到 Ser（P105S） 的取代。她在密码子 129（176640.0005） 处为 met/val 杂合子。她在 30 岁时出现进行性行为改变、额叶功能障碍、失语症，后来发展为严重的帕金森症。她在发病10年后去世。神经病理学显示皮质和皮质下区域严重脑萎缩。海马和脑干出现严重的神经元损失、斑片状海绵状变性和多个 PrP 阳性斑块。PrP（Sc） 蛋白的蛋白质印迹分析显示有 2 个 21 和 26 kD 的片段，分别代表未糖基化和单糖基化的 PrP（Sc），以前没有报道过与 GSS 相关的模式。通内尔等人（2008） 认为这种不寻常的模式代表了一种独特的朊病毒亚型。该密码子还报告了另外两种致病性突变：P105L（176640.0015） 和 P105T（176640.0025）。

.0028 库鲁，针对 PRNP 的保护
，GLY127VAL
米德等人（2009） 在巴布亚新几内亚东部高地省的居民中发现了 PRNP 基因中的 380G-T 颠换，导致 gly127 到 val（G127V） 的替换。对 3,000 多人（包括 709 名参加食人太平盛宴的人，其中 152 人随后死于库鲁病（245300））进行的基因分型发现，G127V 多态性的杂合性（127GV） 赋予了针对库鲁病的保护作用。val127 变体总是与 met129（176640.0005） 多态性相关，并且仅在库鲁病流行的普罗萨山谷和邻近村庄的人们中发现。127GV基因型的频率为0.08。48 名年龄小于 20 岁的库鲁病患者中，有 36 名携带 127GG/129MM 或 127GG/129VV 基因型，而 125 名老年女性中，有 36 名对库鲁病具有耐药性（p = 3.4 x 10（-8）），104 名年龄超过 20 岁的库鲁病患者中，有 27 名携带 127GG/129MM 或 127GG/129VV 基因型（p = 1.2. x 10（-8）） ），表明这些 SNP 的杂合性提供了保护。此外，在任何库鲁病患者中均未发现127GV基因型，这表明它可能对该疾病具有完全的抵抗力。包含 51 127V 的染色体中大约 50% 具有共同的单倍型，表明大约 10 代以前有共同的祖先。研究结果与选择压力一致。此外，在任何库鲁病患者中均未发现127GV基因型，这表明它可能对该疾病具有完全的抵抗力。包含 51 127V 的染色体中大约 50% 具有共同的单倍型，表明大约 10 代以前有共同的祖先。研究结果与选择压力一致。此外，在任何库鲁病患者中均未发现127GV基因型，这表明它可能对该疾病具有完全的抵抗力。包含 51 127V 的染色体中大约 50% 具有共同的单倍型，表明大约 10 代以前有共同的祖先。研究结果与选择压力一致。

阿桑特等人（2015） 研究了 G127V 变体的保护作用及其与全球常见的 M129V 多态性的相互作用（176640.0005）。V127 变体仅出现在 M129 PRNP 等位基因上。阿桑特等人（2015） 证明，表达变异型和野生型人类 PrP 的转基因小鼠对库鲁病和经典克雅氏病朊病毒（它们非常相似）完全具有抵抗力，但可以感染变异型克雅氏病朊病毒，这是一种因暴露于牛海绵状脑病朊病毒而产生的人类朊病毒株，而 Fore 没有暴露于这种病毒。值得注意的是，仅表达 PrP V127 的小鼠对所有朊病毒株完全具有抵抗力，这表明与 M129V 不同的分子机制，M129V 在杂合状态下提供了针对经典克雅氏病和库鲁病的相对保护。事实上，阿桑特等人（2015） 指出，脊椎动物进化中残基不变的这种单一氨基酸取代（GV） 与蛋白质删除一样具有保护作用。对表达不同比例的变体和野生型 PrP 的转基因小鼠的进一步研究表明，PrP V127 不仅完全难以抵抗朊病毒转化，而且可以作为野生型朊病毒繁殖的有效剂量依赖性抑制剂。

.0029 格斯特曼-施特劳斯勒病
PRNP，GLU211ASP
Peoc'h 等人在患有格斯特曼-施特劳斯勒病（GSD; 137440） 的患者中（2012） 鉴定出 PRNP 基因中的杂合 c.633G-C 颠换，导致第三个 α 螺旋结构域中的 glu211 替换为 asp（E211D）。该患者的 val129（176640.0005） 是纯合的。神经病理学研究显示了 GSD 的典型特征，包括多中心淀粉样蛋白 PrP 免疫反应斑块、海绵状改变、轻度神经胶质增生和神经原纤维缠结。发现了 PrP（res） 蛋白，免疫化学研究显示 C 端截短的 7-kD PrP 片段积累。生物物理学研究表明，与 E211Q 突变（176640.0030） 相比，突变蛋白的聚集倾向增加，对 PrP 结构动力学具有不同的影响，这是在一位患有表型和病理学上不同的克雅氏病（123400） 的患者身上发现的。在体外模型中，E211D 突变蛋白还被证明可以将野生型朊病毒蛋白转化为截短的突变蛋白。在 7,494 条法国染色体中未发现 E211D 突变，其中包括来自可能患有朊病毒疾病的患者的 1,458 条染色体。Peoc'h 等人（2012） 得出的结论是，E211D 突变驱动了残基 150 附近的 C 端裂解，并且这个 C 端截短的 PrP 片段与 GSD 中发现的特定 tau 和淀粉样蛋白病理相关。来自可能患有朊病毒疾病的患者的 458 条染色体。Peoc'h 等人（2012） 得出的结论是，E211D 突变驱动了残基 150 附近的 C 端裂解，并且这个 C 端截短的 PrP 片段与 GSD 中发现的特定 tau 和淀粉样蛋白病理相关。来自可能患有朊病毒疾病的患者的 458 条染色体。Peoc'h 等人（2012） 得出的结论是，E211D 突变驱动了残基 150 附近的 C 端裂解，并且这个 C 端截短的 PrP 片段与 GSD 中发现的特定 tau 和淀粉样蛋白病理相关。

.0030 克雅氏病
PRNP，GLU211GLN
Peoc'h 等人在 2 名无关的克雅氏病（CJD; 123400） 患者中（2012） 鉴定出 PRNP 基因中的杂合 c.631G-C 颠换，导致第三个 α 螺旋结构域中的 glu211 到 gln（E211Q） 取代。患者病程较短（6个月和8个月），神经病理学检查显示海绵状改变和神经胶质增生，无淀粉样斑块或神经原纤维缠结。两名患者均为 met129（176640.0005） 纯合子。其中1例患者检出耐蛋白酶K朊病毒蛋白，该蛋白为克雅氏病常见的2种主要类型：1型和2A型。生物物理学研究表明，突变蛋白聚集的趋势增加，尽管它对 PrP 结构动力学的影响是中等的，不像 E211D 突变（176640.0029） 造成的那么严重，

.0031 脑淀粉样血管病，PRNP 相关
PRNP，TYR145TER
Ghetti 等人在一名 38 岁时患上进行性痴呆并导致 59 岁时死亡并与 PrP 免疫反应性脑淀粉样血管病相关的日本女性中（参见 137440）（1996） 鉴定了 PRNP 基因中的杂合 T 至 G 颠换，导致 tyr145 至 ter（Y145X） 取代。这种 C 末端截短的蛋白质缺乏糖基化位点和 GPI 锚的信号序列，表明它可能是可溶的。神经病理学检查显示严重的皮质萎缩，实质和软脑膜血管以及血管周围神经纤维中存在淀粉样蛋白沉积，以及标记的 tau（MAPT; 157140） 免疫反应性神经原纤维缠结，类似于阿尔茨海默病（AD; 104300） 中观察到的情况。淀粉样蛋白也存在于周围的实质中。淀粉样蛋白对 PrP 具有免疫反应，免疫印迹分析主要检测到在 N 端和 C 端被截短的 7.5 kD 肽，在残基 90 和 147 之间具有免疫反应性。富含淀粉样蛋白的血管也被针对 C 端的抗体标记，表明来自正常等位基因的 PrP 也参与了病理过程。盖蒂等人（1996） 指出，在分析淀粉样蛋白的 GSS 变体中，类似位点（残基 144 和 150 之间）出现异常 PRNP 截短，这表明这种截短的 PrP 肽对于淀粉样蛋白的形成很重要。表明正常等位基因的 PrP 也参与了病理过程。盖蒂等人（1996） 指出，在分析淀粉样蛋白的 GSS 变体中，类似位点（残基 144 和 150 之间）出现异常 PRNP 截短，这表明这种截短的 PrP 肽对于淀粉样蛋白的形成很重要。表明正常等位基因的 PrP 也参与了病理过程。盖蒂等人（1996） 指出，在分析淀粉样蛋白的 GSS 变体中，类似位点（残基 144 和 150 之间）出现异常 PRNP 截短，这表明这种截短的 PrP 肽对于淀粉样蛋白的形成很重要。

.0032 脑淀粉样血管病，PRNP 相关
PRNP，GLN160TER
Jayadev 等人在一名 39 岁时开始出现进行性记忆障碍和抑郁症并导致 47 岁时死亡的女性中（参见 137440）（2011） 鉴定了 PRNP 基因中的杂合 c.527C-T 转变，导致 gln160 到 ter（Q160X） 的取代。该患者为 M129V（176640.0005） 杂合子。该患者最初被诊断患有阿尔茨海默病（AD；104300）。神经病理学检查显示额颞叶萎缩、严重的 tau（MAPT; 157140） 免疫反应性神经原纤维缠结以及对 PrP 产生免疫反应的淀粉样斑块。朊病毒沉积物对残基 90-102 呈免疫阳性，但对残基 220-231 不呈免疫阳性，这与 C 端截短一致。蛋白质印迹分析显示存在蛋白酶 K 抗性 PrP 涂片，其中最突出的是 11 kD。还观察到 PrP 免疫反应性淀粉样血管病。路易体和路易神经突形式的α-突触核蛋白（SNCA；163890）也具有免疫反应性。未观察到海绵状变化。该患者已故的母亲有类似疾病史，伴有严重的慢性腹泻，但发病较晚。她被诊断患有阿尔茨海默病，但对她的病理学的重新检查显示出与她女儿相同的异常情况。母亲也携带 Q160X 突变，且 M129 纯合。贾亚德夫等人（2011） 假设截短 PRNP 突变与临床病程相对较长且特征类似于 AD 的疾病的发展之间存在联系。未观察到海绵状变化。该患者已故的母亲有类似疾病史，伴有严重的慢性腹泻，但发病较晚。她被诊断患有阿尔茨海默病，但对她的病理学的重新检查显示出与她女儿相同的异常情况。母亲也携带 Q160X 突变，且 M129 纯合。贾亚德夫等人（2011） 假设截短 PRNP 突变与临床病程相对较长且特征类似于 AD 的疾病的发展之间存在联系。未观察到海绵状变化。该患者已故的母亲有类似疾病史，伴有严重的慢性腹泻，但发病较晚。她被诊断患有阿尔茨海默病，但对她的病理学的重新检查显示出与她女儿相同的异常情况。母亲也携带 Q160X 突变，且 M129 纯合。贾亚德夫等人（2011） 假设截短 PRNP 突变与临床病程相对较长且特征类似于 AD 的疾病的发展之间存在联系。母亲也携带 Q160X 突变，且 M129 纯合。贾亚德夫等人（2011） 假设截短 PRNP 突变与临床病程相对较长且特征类似于 AD 的疾病的发展之间存在联系。母亲也携带 Q160X 突变，且 M129 纯合。贾亚德夫等人（2011） 假设截短 PRNP 突变与临床病程相对较长且特征类似于 AD 的疾病的发展之间存在联系。

.0033 脑淀粉样血管病，PRNP 相关
PRNP，TYR226TER
Jansen 等人在一位患有 PRNP 相关脑淀粉样血管病的 57 岁荷兰女性中（参见 137440）（2010） 鉴定出 PRNP 基因中的杂合性 c.678C-A 颠换，导致 tyr226 至 ter（Y226X） 取代。该患者为 M129V（176640.0005） 杂合子。患者年龄 55 ，有 12 个月的认知障碍、健忘和与幻觉相关的注意力下降病史。她还患有失语症，但没有锥体外系体征、共济失调或肌阵挛性抽搐。脑电图显示普遍性减慢，具有典型的周期性同步波复合波模式。由于精神安定药物治疗，她的病情不断恶化，并出现了帕金森症、沉默症、运动不能症和肌阵挛性抽搐。她在发病 27 个月后去世。神经病理学检查显示严重的 PRNP 反应性淀粉样血管病和实质斑块；不存在神经原纤维缠结，但存在局灶性 tau（MAPT；157140） 积聚。根据类似的症状和体征，她的母亲被诊断为可能患有克雅氏病。詹森等人（2010） 还报道了一名不相关的患者，其具有类似的截短 PRNP 突变 Q227X（176640.0034），与淀粉样斑块和广泛的神经原纤维缠结相关，但与淀粉样血管病无关。Y226X 和 Q227X 都会导致 C 端截短的蛋白质几乎仅缺少 GPI 锚，因此无法定位到质膜，这表明缺乏该锚容易导致淀粉样蛋白形成。根据类似的症状和体征，她的母亲被诊断为可能患有克雅氏病。詹森等人（2010） 还报道了一名不相关的患者，其具有类似的截短 PRNP 突变 Q227X（176640.0034），与淀粉样斑块和广泛的神经原纤维缠结相关，但与淀粉样血管病无关。Y226X 和 Q227X 都会导致 C 端截短的蛋白质几乎仅缺少 GPI 锚，因此无法定位到质膜，这表明缺乏该锚容易导致淀粉样蛋白形成。根据类似的症状和体征，她的母亲被诊断为可能患有克雅氏病。詹森等人（2010） 还报道了一名不相关的患者，其具有类似的截短 PRNP 突变 Q227X（176640.0034），与淀粉样斑块和广泛的神经原纤维缠结相关，但与淀粉样血管病无关。Y226X 和 Q227X 都会导致 C 端截短的蛋白质几乎仅缺少 GPI 锚，因此无法定位到质膜，这表明缺乏该锚容易导致淀粉样蛋白形成。

.0034 格斯特曼-施特劳斯勒病
PRNP，GLN227TER
Jansen 等人在一名患有格斯特曼-施特劳斯勒病（GSD; 137440） 的荷兰妇女中进行了研究（2010） 鉴定了 PRNP 基因中的杂合 c.679C-T 转变，导致 gln227 到 ter（Q227X） 的取代。该患者为 M129V（176640.0005） 杂合子。蛋白质印迹分析检测到 7-kD PrP（Sc） 片段，免疫染色主要针对残基 89 至 112，与之前在 GSS 患者中报道的片段类似。该患者四十岁出头，出现进行性记忆困难、性格改变和运动功能减退性僵硬运动综合征。她出现震颤、癫痫发作和沉默症，并于临床发病后 72 个月去世，享年 45 岁。她没有共济失调或锥体征。她父亲的一位姐妹因类似的疾病去世，享年 42 岁。先证者的神经病理学检查显示散在的海绵组织增生、多发性PrP反应性淀粉样斑块、神经原纤维缠结以及黑质中色素神经元的丧失，但未观察到淀粉样血管病。小脑相对幸免于难。詹森等人（2010） 还报道了一名不相关的患者，其具有类似的截短 PRNP 突变 Y226X（176640.0033），与严重淀粉样血管病相关，但没有观察到明显的神经原纤维缠结。Y226X 和 Q227X 都会导致 C 端截短的蛋白质几乎仅缺少 GPI 锚，因此无法定位到质膜，这表明缺乏该锚容易导致淀粉样蛋白形成。但未观察到淀粉样血管病。小脑相对幸免于难。詹森等人（2010） 还报道了一名不相关的患者，其具有类似的截短 PRNP 突变 Y226X（176640.0033），与严重淀粉样血管病相关，但没有观察到明显的神经原纤维缠结。Y226X 和 Q227X 都会导致 C 端截短的蛋白质几乎仅缺少 GPI 锚，因此无法定位到质膜，这表明缺乏该锚容易导致淀粉样蛋白形成。但未观察到淀粉样血管病。小脑相对幸免于难。詹森等人（2010） 还报道了一名不相关的患者，其具有类似的截短 PRNP 突变 Y226X（176640.0033），与严重淀粉样血管病相关，但没有观察到明显的神经原纤维缠结。Y226X 和 Q227X 都会导致 C 端截短的蛋白质几乎仅缺少 GPI 锚，因此无法定位到质膜，这表明缺乏该锚容易导致淀粉样蛋白形成。

.0035 脑淀粉样血管病，PRNP 相关
PRNP，TYR163TER
在患有 PRNP 相关脑淀粉样血管病的患者中（参见 137440），Revesz 等人（2009） 报道了 PRNP 基因中的 tyr163-to-ter（Y163X） 替换。未提供临床信息，但神经病理学研究显示血管和实质 PRNP 免疫反应性淀粉样蛋白沉积和广泛的神经原纤维缠结病理。

米德等人（2013） 报道了一个由 11 名受影响的家庭成员组成的英国大家族，其中一种新型朊病毒病表现出常染色体显性遗传模式。对 11 名成员中的 6 名以及从 5 名家庭成员获得的尸检或活检样本进行了研究。所有患者均携带 Y163X 截短突变和 M129V 多态性（176640.0005），并表现出一致的慢性腹泻表型，伴有自主神经衰竭和长度依赖性轴突（主要是感觉性）周围多发性神经病，在成年早期发病。认知能力下降和癫痫发作发生在患者40多岁或50多岁时。朊病毒蛋白淀粉样蛋白的沉积可见于整个周围器官，包括肠和周围神经。终末期疾病期间的神经病理学检查显示朊病毒蛋白以频繁的皮质淀粉样斑块、脑淀粉样血管病和 tau 蛋白病的形式沉积。在脑组织中发现了异常朊病毒蛋白片段的独特模式。所有患者的心功能均正常。在接种后长达 600 天的时间内，这些患者的脑组织无法将朊病毒疾病遗传给来自 3 个品系的 24 只小鼠中的任何一只。米德等人（2013） 的结论是，一种新的临床和病理表型与 Y163X 突变有关，与非神经系统表现、朊病毒蛋白淀粉样蛋白在全身器官中的广泛沉积以及缓慢的疾病进展有关。在脑组织中发现了异常朊病毒蛋白片段的独特模式。所有患者的心功能均正常。在接种后长达 600 天的时间内，这些患者的脑组织无法将朊病毒疾病遗传给来自 3 个品系的 24 只小鼠中的任何一只。米德等人（2013） 的结论是，一种新的临床和病理表型与 Y163X 突变有关，与非神经系统表现、朊病毒蛋白淀粉样蛋白在全身器官中的广泛沉积以及缓慢的疾病进展有关。在脑组织中发现了异常朊病毒蛋白片段的独特模式。所有患者的心功能均正常。在接种后长达 600 天的时间内，这些患者的脑组织无法将朊病毒疾病遗传给来自 3 个品系的 24 只小鼠中的任何一只。米德等人（2013） 的结论是，一种新的临床和病理表型与 Y163X 突变有关，与非神经系统表现、朊病毒蛋白淀粉样蛋白在全身器官中的广泛沉积以及缓慢的疾病进展有关。