前列腺素-内过氧化物合成酶 2； PTGS2

环加氧酶2；COX2
前列腺素 G/H 合成酶 2；PGHS2
PHS II
糖皮质激素调节的炎症性前列腺素 G/H 合酶；格瑞普高斯

HGNC 批准的基因符号：PTGS2

细胞遗传学位置：1q31.1 基因组坐标（GRCh38）：1:186,671,791-186,680,423（来自 NCBI）

▼ 描述

调节前列腺素合成的主要机制发生在环氧合酶水平，也称为前列腺素内过氧化物合酶（PTGS；EC 1.14.99.1）。花生四烯酸转化为前列腺素的第一个限速步骤是由 PTGS 催化的。已鉴定出 PTGS 的两种亚型：PTGS1（COX1；176805）和有丝分裂原诱导型 PTGS2。PTGS1 参与细胞管家功能的前列腺素的产生，而 PTGS2 与损伤、炎症和增殖等生物学事件相关（Hla 和 Neilson（1992）以及 Tazawa 等人（1994）总结）。

▼ 克隆与表达

抗炎糖皮质激素是环氧合酶的有效抑制剂，环氧合酶是前列腺素合成的关键调节剂。为了研究这种抑制的机制，O'Banion 等人（1991, 1992）克隆了一个 4.1-kb 的小鼠 cDNA，该 cDNA 赋予转染细胞环氧合酶活性。这种环氧合酶的 mRNA，O'Banion 等人（1991, 1992）称为 Gripghs，其独特之处在于其包含许多 AUUUA 重复的长 3 素非翻译区。小鼠成纤维细胞和人单核细胞中的血清或白细胞介素-1-β（IL1B；147720）分别使 4.1-kb GRIPGHS mRNA 迅速增加，并因糖皮质激素而减少，而 2.8-kb 环氧合酶 mRNA 的水平没有变化。奥巴尼恩等人（1991, 1992）得出结论，2.8-kb 环氧合酶（PGHS1）是组成型的，而 4.

Hla 和 Neilson（1992）从人脐静脉内皮细胞（HUVEC） cDNA 文库中克隆了 COX2。推导的 604 个氨基酸的蛋白质与人类 COX1 61% 相同，与小鼠 Cox2 88% 相同。COX2 包含一个 N 端信号序列，随后是一个中央跨膜区、一个保守的活性位点酪氨酸、一个保守的阿司匹林乙酰化位点和一个 C 端内质网保留信号。它还具有几个 N-糖基化位点，其中一些是 COX1 保守的。COX2 的体外翻译产生了 70 kD 的蛋白质。Northern 印迹分析在 HUVEC 中检测到 4.5 kb COX2 转录物。RT-PCR 分析显示 COX2 和 COX1 在 HUVEC、血管平滑肌细胞、单核细胞和成纤维细胞中表达。

马基亚等人（1997）通过对足月胎盘的 Northern blot 分析检测到 PGHS2 mRNA。使用 3 种高度特异性抗体进行的蛋白质印迹分析也发现足月胎盘中选择性表达 PGHS2 免疫反应蛋白。胎盘中未发现 PGHS1。

基申鲍姆等人（2000）研究了 PTGS1 和 PTGS2 在人类男性胎儿和成人生殖道中的免疫组织化学定位。胎儿样本（前列腺、精囊或射精管）中没有 PTGS1 表达，在成人组织中只有极少的表达。胎儿前列腺中没有PTGS2的表达。在青春期前的前列腺中，有一些 PTGS2 表达专门定位于过渡区的平滑肌细胞。在成人增生性前列腺中，PTGS2在平滑肌细胞中强烈表达，而在管腔上皮细胞中不表达。PTGS2 在胎儿和成人精囊和射精管的上皮细胞中强烈表达。妊娠不同时期胎儿射精管中的 PTGS2 染色强度与先前报道的胎儿睾丸的睾酮产生率相关。作者得出结论，PTGS2 是胎儿男性生殖道中表达的主要亚型，其表达可能受到雄激素的调节。

▼ 基因功能

Hla 和 Neilson（1992）发现 COS-7 细胞中人 COX2 的表达产生环氧合酶活性。在人内皮细胞和单核细胞中，COX2 mRNA 优先由佛波醇 12-肉豆蔻酸酯 13-乙酸酯（PMA）和脂多糖（LPS）诱导。这种诱导可以通过地塞米松预处理部分抑制。相比之下，COX1 显示出 LPS 和 PMA 的最小诱导作用。Hla 和 Neilson（1992）得出结论，间充质来源的炎症细胞中 COX2 的高水平诱导表明 COX2 在炎症条件下的作用。

琼斯等人（1993）发现用 TNF（191160）、PMA、LPS 或 IL1 刺激内皮细胞会增加 PHS II 的 mRNA 水平，并且这种变化与前列环素生物合成的增加相关。环己酰胺诱导 PHS II mRNA 而没有相应的活性增加，这表明翻译是增强前列环素生物合成所必需的。琼斯等人（1993）得出结论，PHS II 的表达可能对脉管系统具有重要的病理生理作用。

Tsujii 和 DuBois（1995）研究了过度表达 COX2 的影响。用正义（RIE-S）或反义（RIE-AS）方向的 COX2 表达载体稳定转染大鼠肠上皮（RIE）细胞。RIE-S 细胞表达升高的 COX2 蛋白水平，并表现出与细胞外基质蛋白的粘附增加。E-钙粘蛋白（192090）在 RIE-S 细胞中检测不到，但在亲本 RIE 和 RIE-AS 细胞中升高。RIE-S 细胞对丁酸盐诱导的细胞凋亡具有抵抗力，BCL2（151430）蛋白表达升高，并且转化生长因子 β-2 受体水平降低。环加氧酶抑制剂舒林酸可逆转涉及细胞外基质粘附增加和细胞凋亡抑制的表型变化。

为了探索环氧合酶在内皮细胞迁移和血管生成中的作用，Tsujii 等人（1998）使用了 2 个体外模型系统，涉及内皮细胞与结肠癌细胞的共培养。过度表达COX2的细胞产生前列腺素和促血管生成因子，并刺激内皮迁移和管形成，而对照细胞几乎没有活性。该效应受到血管生成因子组合抗体、NS-398（一种选择性 COX2 抑制剂）和阿司匹林的抑制。NS-398 不抑制血管生成因子的产生或 COX2 阴性细胞诱导的血管生成。辻井等人（1998）还发现COX2可以调节结肠癌细胞产生血管生成因子。

周等人（1999）发现用高度纯化的人绒毛膜促性腺激素（hCG）培养细胞会导致 COX2 mRNA 和蛋白质的稳态水平以及前列腺素 E2（PGE2）的分泌呈时间和剂量依赖性增加。尽管人黄体生成素（LH；参见 152780）可以模拟 hCG，但促卵泡激素（参见 136530）、促甲状腺激素（参见 188540）以及 hCG 的 α（CGA；118850）和 β（CGB；118860）亚基对 COX2 蛋白水平没有影响。作者得出结论，hCG 和 LH 治疗可以增加人子宫内膜腺上皮细胞中 COX2 的表达；效果取决于时间和剂量，激素特异性，并由 cAMP/I 型蛋白激酶 A 信号通路介导；hCG 的作用需要细胞内其受体的正常补充；这些 hCG 和 LH 效应可能是这些激素在人类子宫内膜中的另一种作用，对于囊胚的着床和继续妊娠很重要。

在一项随机对照研究中，比较了 COX2 抑制剂与非选择性 NSAIDS 对老年受试者肾功能的影响，Swan 等人（2000）发现这两种药物都会导致肾小球滤过率显着降低。因此他们得出结论，COX2 似乎在人类肾功能中发挥着重要作用。

埃尔金海莫等人（2000）研究了COX2在人类子宫肌层中的表达。通过 Northern 印迹分析检测，与未临产妇女收集的子宫肌层样本相比，下段剖宫产期间从临产妇女收集的子宫肌层样本表达的 COX2 mRNA 水平高出 15 倍。免疫组织化学检测COX2蛋白显示子宫肌层平滑肌细胞的细胞质染色。培养的子宫肌细胞在基线条件下表达低水平的 COX2 mRNA，但在孵育 6 小时后，IL1-β 导致 PTGS2 转录物表达诱导 17 倍。通过免疫荧光、蛋白质印迹分析检测，IL1-β 还诱导具有生物活性的 COX2 蛋白的表达，并测量在存在和不存在 COX2 选择性抑制剂 NS-398 的情况下花生四烯酸向前列腺素的转化。PGE2 受体亚型 EP2（176804） mRNA 在培养的子宫肌层平滑肌细胞中表达，而 EP1（176802）、EP3（176806）、EP4（601586）、FP（601204）和 IP（600022）的转录物较低或低于 Northern blot 分析的检测限。然而，IL1-β 刺激 EP4 受体 mRNA 的表达。作者得出结论，子宫肌层平滑肌细胞中 COX2 转录物的表达在分娩开始时升高。这种表达的增加可能取决于细胞因子。由于除了COX2之外，前列腺素受体的表达也受到调节，因此不仅前列腺素的产生，而且对它们的反应性也可以被调节。PGE2 受体亚型 EP2（176804） mRNA 在培养的子宫肌层平滑肌细胞中表达，而 EP1（176802）、EP3（176806）、EP4（601586）、FP（601204）和 IP（600022）的转录物较低或低于 Northern blot 分析的检测限。然而，IL1-β 刺激 EP4 受体 mRNA 的表达。作者得出结论，子宫肌层平滑肌细胞中 COX2 转录物的表达在分娩开始时升高。这种表达的增加可能取决于细胞因子。由于除了COX2之外，前列腺素受体的表达也受到调节，因此不仅前列腺素的产生，而且对它们的反应性也可以被调节。PGE2 受体亚型 EP2（176804） mRNA 在培养的子宫肌层平滑肌细胞中表达，而 EP1（176802）、EP3（176806）、EP4（601586）、FP（601204）和 IP（600022）的转录物较低或低于 Northern blot 分析的检测限。然而，IL1-β 刺激 EP4 受体 mRNA 的表达。作者得出结论，子宫肌层平滑肌细胞中 COX2 转录物的表达在分娩开始时升高。这种表达的增加可能取决于细胞因子。由于除了COX2之外，前列腺素受体的表达也受到调节，因此不仅前列腺素的产生，而且对它们的反应性也可以被调节。通过 Northern blot 分析测量，IP（600022）和 IP（600022）均较低或低于检测限。然而，IL1-β 刺激 EP4 受体 mRNA 的表达。作者得出结论，子宫肌层平滑肌细胞中 COX2 转录物的表达在分娩开始时升高。这种表达的增加可能取决于细胞因子。由于除了COX2之外，前列腺素受体的表达也受到调节，因此不仅前列腺素的产生，而且对它们的反应性也可以被调节。通过 Northern blot 分析测量，IP（600022）和 IP（600022）均较低或低于检测限。然而，IL1-β 刺激 EP4 受体 mRNA 的表达。作者得出结论，子宫肌层平滑肌细胞中 COX2 转录物的表达在分娩开始时升高。这种表达的增加可能取决于细胞因子。由于除了COX2之外，前列腺素受体的表达也受到调节，因此不仅前列腺素的产生，而且对它们的反应性也可以被调节。

炎症引起 COX2 的诱导，导致前列腺素的释放，使外周伤害感受器末梢敏感并产生局部疼痛超敏反应。由于脊髓神经元兴奋性增加，周围炎症还会在邻近未受伤的组织中产生疼痛超敏反应，并产生包括弥漫性肌肉和关节疼痛、发烧、嗜睡和厌食的综合征。萨马德等人（2001）通过发现脊髓神经元和中枢神经系统其他区域广泛诱导 COX2 表达，提高脑脊液中前列腺素 E2（PGE2）水平，表明 COX2 可能参与中枢神经系统（CNS）反应。中枢 COX2 上调的主要诱导物是 CNS 中的 IL1-β，由于 CNS 中的基础磷脂酶 A2（参见 600522）活性不会随外周炎症而改变，COX2 水平必须调节中枢前列腺素的产生。在大鼠中，椎管内注射白细胞介素转换酶或 COX2 抑制剂可降低炎症诱导的中枢 PGE2 水平和机械性痛觉过敏。因此，萨马德等人（2001）得出结论，通过抑制神经元中 IL1-β 介导的 COX2 诱导或通过抑制中枢 COX2 活性来防止中枢前列腺素生成，可减少中枢产生的炎性疼痛超敏反应。

上皮肿瘤可能受到 COX 酶产品的调节。为了确定 COX2 表达和 PGE2 合成在宫颈癌中是否上调，Sales 等人（2001）使用实时定量 PCR 和蛋白质印迹分析来确认鳞状细胞癌和腺癌中的 COX2 RNA 和蛋白质表达。相反，在组织学正常的宫颈中检测到 COX2 的最低表达。免疫组织化学分析了所研究的所有鳞状细胞癌和腺癌的肿瘤上皮细胞的局部 COX2 表达和 PGE2 合成。免疫反应性 COX2 和 PGE2 也共定位于微脉管系统内壁的内皮细胞。为了确定 PGE2 在宫颈癌中是否具有自分泌/旁分泌作用，作者研究了 PGE2 受体 2 种亚型的表达，通过实时定量PCR检测即EP2和EP4。癌组织中EP2和EP4受体的表达显着高于组织学正常宫颈。作者得出结论，宫颈癌组织中 COX2、EP2 和 EP4 表达以及 PGE2 合成上调，PGE2 可能通过 EP2/EP4 受体以自分泌/旁分泌方式调节宫颈癌中的肿瘤细胞功能。

拉苏斯等人（2000）对胎儿（16 至 32 周）、早产儿、足月儿和支气管肺发育不良（BPD）婴儿尸检的肺组织进行了 COX2 免疫组织化学分析。COX2 染色仅存在于肺泡中类似于 II 型肺细胞的上皮细胞和支气管中的纤毛上皮细胞中。COX2 染色以不断变化的模式发生：胎儿肺泡上皮衬里 90% 至 100% 的细胞呈中等强度染色；早产儿细胞中的高强度但分散的染色；足月婴儿的阳性细胞强度较低且较少；患有 BPD 的婴儿的肺泡上皮细胞没有染色。几乎所有胎儿细胞中都发现了 COX2 支气管上皮染色，大约一半的早产儿和 BPD 婴儿的细胞中发现了 COX2 支气管上皮染色。足月婴儿的细胞较少。作者认为 COX2 可能在围产期肺部发育中发挥作用。

COX2 与癌症发生有关，并且在许多人类恶性肿瘤中过度表达。萨尔门基维等人（2001）使用免疫组织化学、Northern blot 和 Western blot 分析研究了正常肾上腺、92 个原发性嗜铬细胞瘤和 6 个转移瘤中 COX2 的表达。COX2蛋白在肾上腺皮质表达，而髓质免疫组化检测呈阴性。有趣的是，所有 8 个恶性嗜铬细胞瘤，无论肿瘤的原发部位如何，都显示出中度或强的 COX2 免疫反应性，而 36 个良性肾上腺肿瘤中 75% 没有显示或仅显示弱免疫阳性反应。作者得出的结论是，免疫组织化学显示正常肾上腺髓质不表达 COX2。然而，在恶性嗜铬细胞瘤中发现了强烈的COX2蛋白表达，而大多数良性肿瘤仅表达微弱的COX2。这些发现表明，嗜铬细胞瘤中 COX2 表达阴性或弱有利于良性诊断。

横田等人（2002）发现正常人骨髓中的棕色脂肪含有脂联素（605441），并使用骨髓来源的前脂肪细胞系和长期培养来探索脂联素在造血中的潜在作用。重组脂联素可阻断长期骨髓培养物中脂肪细胞的形成，并抑制克隆基质前脂肪细胞的分化。脂联素还引起这些基质细胞 COX2 表达升高，并诱导前列腺素 E2 的释放。COX2 抑制剂阻止脂联素对前脂肪细胞分化的抑制作用，表明基质细胞衍生的前列腺素类化合物参与其中。此外，当骨髓细胞来自COX2杂合子小鼠时，脂联素未能阻止脂肪细胞的生成。横田等人（2002）得出结论，前脂肪细胞代表脂联素作用的直接目标，建立了脂肪调节的旁分泌负反馈回路。他们还将脂联素与在此过程中至关重要的 COX2 依赖性前列腺素联系起来。

雌激素诱导的血管细胞反应已被证明会影响前列腺素和 COX，COX 是产生前列腺素的关键酶，有 2 种异构体：COX1 和 COX2。卡尔金等人（2002）研究了前列腺素对 17-β-雌二醇对乙酰胆碱（ACh）介导的皮肤脉管系统血管舒张的急性增强作用的影响。急性 17-β-雌二醇给药增强了阿司匹林、双氯芬酸和安慰剂后对乙酰胆碱的反应；然而，用塞来考昔（一种特定的 COX2 抑制剂）治疗后，这种效应被完全消除（p 小于 0.05）。作者得出结论，COX2 通路在 17-β-雌二醇诱导的绝经后女性胆碱能血管舒张的快速增强中发挥着特定作用。

COX2 表达在经历辐射诱导凋亡的上皮细胞中被翻译沉默。穆霍帕迪耶等人（2003）发现 CUGBP2（602538），一种主要的核蛋白，也能响应辐射而快速诱导并易位至细胞质。反义介导的 CUGBP2 抑制通过 COX2 依赖性前列腺素途径提供辐射防护，从而提供了 CUGBP2 翻译抑制活性的体内证明。CUGBP2 与位于 COX2 3 引物非翻译区（UTR）的前 60 个核苷酸内的 2 组富含 AU 的序列结合。结合后，CUGBP2 稳定嵌合荧光素酶-COX2 3-prime UTR mRNA，但抑制其翻译。

秦等人（2003）发现仓鼠和外源和内源表达人淀粉样前体蛋白（APP; 104760）的人细胞中 COX1 或 COX2 的表达诱导淀粉样肽 A-β（1-40）和 A-β（1-42）以及 γ-分泌酶生成的 APP C 末端片段的产生。肽的产生与前列腺素-E2 分泌到培养基中同时发生。用布洛芬或特定的γ-分泌酶抑制剂处理APP过度表达的细胞可显着减弱COX1和COX2介导的APP肽的产生。

Kim 和 Alger（2004）在大鼠海马切片中发现了证据，表明 COX2 限制内源性大麻素的作用和神经元之间的信号传导。

徐等人（2004）证明系统性红斑狼疮（SLE; 152700）患者的活化 T 细胞通过显着上调和维持 COX2 表达来抵抗无反应性和细胞凋亡。抑制 COX2 通过增强 FAS（134637）信号传导并显着减少生存分子 FLIP（603599）引起无反应性狼疮 T 细胞凋亡，并且发现这种机制选择性地涉及无反应性狼疮 T 细胞。徐等人（2004）指出 COX2 基因位于 1 号染色体上的狼疮易感区域。他们还发现，只有一些 COX2 抑制剂能够通过引起自身免疫性 T 细胞凋亡来抑制致病性 DNA 自身抗体的产生，这种作用与 PGE2 无关。

伊根等人（2004）报道雌激素作用于雌激素受体亚型 α（133430），通过激活 COX2 上调动脉粥样硬化保护性前列环素（PGI2）的产生。这种机制抑制了导致雌性小鼠动脉粥样硬化形成的氧化应激和血小板活化。Pgi2 受体的缺失消除了雌激素对卵巢切除雌性小鼠的动脉粥样硬化保护作用。伊根等人（2004）得出的结论是，这表明对 COX2 选择性抑制剂进行长期治疗可能会损害绝经前女性对心血管疾病的保护。

科塔帕利等人（2004）研究了高密度脂蛋白（HDL）对抑制小鼠主动脉平滑肌细胞进入 S 期的抗有丝分裂作用，他们发现这种作用是由载脂蛋白 E（APOE; 107741）介导的。他们还证明，Cox2 的特异性抑制可阻断 HDL 和 Apoe 的抗有丝分裂作用，HDL 和 Apoe 均诱导 Cox2 基因表达，并且前列环素受体 IP（600022）是 HDL 和 Apoe 的抗有丝分裂作用所必需的。科塔帕利等人（2004）得出结论，COX2 基因是 APOE 信号传导的靶标，将 HDL 和 APOE 与 IP 作用联系起来，并表明这种机制可能有助于 HDL 和 APOE 的心脏保护作用。

通过体内选择、转录组分析、功能验证和临床验证，Minn 等人（2005）鉴定了一组标记和介导乳腺癌肺部转移的基因。其中一些基因具有双重功能，在原发肿瘤和肺部微环境中提供生长优势。其他的则有助于肺部的侵袭性生长选择性。在确定的肺转移特征基因中，包括 PTGS2 在内的几个基因已得到功能验证。与没有肺转移特征的受试者相比，那些表达肺转移特征的受试者的无肺转移生存期显着较差，但无骨转移生存期则没有。

刘等人（2004）发现一氧化氮（NO）在人结直肠细胞系和未转化的小鼠结肠上皮细胞中诱导 COX2 表达。NO 诱导的诱导是由于 PEA3（ETV4; 600711）-p300（EP300; 602700）介导的 COX2 启动子中 ETS 位点和 NFIL6（CEBPB; 189965）结合位点的激活。

金等人（2005）表明诱导型 NO 合酶（iNOS; 163730）特异性结合 COX2 并将其 S-亚硝基化，从而增强 COX2 催化活性。选择性破坏 iNOS-COX2 结合可阻止 NO 介导的 COX2 激活。金等人（2005）提出iNOS和COX2之间的分子协同作用可能代表炎症反应的主要机制。

转移需要许多生物学功能，这些功能共同使癌细胞从原发部位扩散并超越远处器官。Gupta 等人利用遗传和药理学方法（2007）表明，表皮生长因子受体配体上皮调节蛋白（602061）、环氧合酶 COX2 以及基质金属蛋白酶 MMP1（120353）和 MMP2（120360）在人乳腺癌细胞中表达时，共同促进新肿瘤血管的组装、肿瘤细胞释放到循环中以及通过循环肿瘤细胞破坏肺毛细血管以播种肺转移。古普塔等人（2007）得出的结论是，他们的发现揭示了侵袭性原发性致瘤功能如何在机械上与更大的肺转移潜力相结合，

为了鉴定造血干细胞形成和稳态的新调节剂，North 等人（2007）筛选了一组生物活性化合物对斑马鱼主动脉-性腺-中肾区域干细胞诱导的影响。作者表明，增强前列腺素 E2 合成的化学物质会增加造血干细胞数量，而阻碍前列腺素合成的化学物质会减少干细胞数量。负责 PGE2 合成的环氧合酶是造血干细胞形成所必需的。PGE2 的稳定衍生物可改善成年斑马鱼辐射损伤后肾骨髓的恢复。在小鼠胚胎干细胞分化试验中，PGE2 引起多能祖细胞的扩增。此外，体内暴露于稳定的 PGE2 增强了移植后第 12 天的脾集落形成单位，并增加了有限稀释竞争性移植后小鼠骨髓中存在的长期再生造血干细胞的频率。PGE2 在调节脊椎动物造血干细胞稳态中的保守作用表明，前列腺素途径的调节可能有助于扩大造血干细胞数量以达到治疗目的。

Pan 等人使用 RT-PCR（2008）表明，与邻近正常组织相比，COX2 和 CCR7（600242）在大量乳腺肿瘤样本中表达上调，并且这种上调与淋巴结转移增强相关。人乳腺癌细胞系中的过表达和敲低研究表明，COX2 通过前列腺素受体 EP2（PTGER2；176804）和 EP4（PTGER4；601586）发挥作用，导致细胞内 cAMP 增加并激活 PKA（参见 188830）-AKT（参见 164730）信号通路，从而诱导 CCR7 表达。CCR7 升高增强了乳腺癌细胞向淋巴管内皮细胞的迁移，表明 CCR7 上调最终介导了 COX2 相关的淋巴结转移。

博斯等人（2009）从晚期乳腺癌患者中分离出优先浸润大脑的细胞。对这些细胞和临床样本的基因表达分析，结合功能分析，确定环氧合酶 COX2、表皮生长因子受体（EGFR; 131550）配体 HBEGF（126150）和 α-2,6-唾液酸转移酶 ST6GALNAC5（610134）作为癌细胞穿过血脑屏障的介质。EGFR 配体和 COX2 与乳腺癌肺部浸润有关，但与骨骼或肝脏无关，表明这些介质在脑转移和肺转移中共享。相比之下，ST6GALNAC5 特异性介导脑转移。通常仅限于大脑，ST6GALNAC5在乳腺癌细胞中的表达增强了它们与脑内皮细胞的粘附以及它们穿过血脑屏障的能力。脑唾液酸转移酶的这种共同选择突出了细胞表面糖基化在器官特异性转移相互作用中的作用。博斯等人（2009）证明乳腺癌转移到大脑涉及通过无孔毛细血管外渗的介质，并辅以穿过血脑屏障和脑定植的特定增强剂。

阿司匹林对 COX2 的乙酰化使得能够生物合成称为消退素的内源性抗炎介质的含 R 前体（Serhan 等，2002）。斯皮特等人（2009）建立了内源性 resolvin-D2 的完整立体化学及其促进炎症性脓毒症消退的有效立体选择性作用。

考沃德等人（2009）发现在培养的正常肺成纤维细胞中，COX2 mRNA 和蛋白的表达以及 PGE2 的产生是由 TGF-β-1（TGFB1; 190180）和 IL1B 诱导的，但在特发性肺纤维化患者肺组织培养的成纤维细胞中则不然（IPF; 178500）。他们发现组蛋白乙酰化缺陷是 IPF 中 COX2 转录减少的原因。

Vegiopoulos 等人使用小鼠模型（2010）表明COX2是前列腺素合成中的限速酶，是白色脂肪组织中β-肾上腺素信号传导的下游效应子，并且是白色脂肪组织库中诱导棕色脂肪组织所必需的。前列腺素将特定间充质祖细胞的分化转变为棕色脂肪细胞表型。COX2在白色脂肪组织中的过度表达诱导白色脂肪组织中从头招募棕色脂肪组织，增加全身能量消耗，并保护小鼠免受高脂肪饮食诱导的肥胖。因此，Vegiopoulos 等人（2010）得出的结论是，COX2 似乎是棕色脂肪组织从头募集不可或缺的一部分，这表明前列腺素途径调节全身能量稳态。

Park 等人使用实时 PCR（2013）检测到与正常软骨相比，骨关节炎（OA）软骨中 miRNA-558（MIR558; 616473）的表达显着降低。在正常软骨和 OA 软骨中，MIR558 以 COX2 为目标并减少其分解代谢作用。IL1-β 刺激后，MIR558 表达减少，从而导致 COX2 表达升高。MIR558 antagomir 也提高了 COX2 的表达。MIR558 在原代人软骨细胞和 SW1353 软骨细胞系中的过表达显着减少了 IL1B 诱导的 PGE2 产生。帕克等人（2013）得出结论，MIR558 直接靶向 COX2 并调节人类软骨细胞中 IL1-β 刺激的分解代谢效应。

通过对原代人乳腺上皮细胞进行染色质免疫沉淀实验，然后进行定量 RT-PCR 和 RACE，Krawcyzk 和 Emerson（2014）鉴定了 PACER（PACERR; 617650），这是一种源自 COX2 基因上游启动子区域的表达反义长非编码 RNA（lncRNA）。在人乳腺上皮细胞中，小干扰 RNA（siRNA）介导的 CTCF（604167）敲低后，PACER 和 COX2 的表达降低，表明 CTCF 建立了一个开放的染色质结构域以允许该基因座的表达。通过 siRNA 敲低 PACER 降低了 COX2 表达水平，但没有改变 CTCF 在 COX2 启动子上的结合，表明 PACER 本身调节 COX2 mRNA 表达。PACER 敲低显着降低了 COX2 基因上游的组蛋白 H3（参见 602810）和 H4（参见 602822）乙酰化。p300 与 COX2 启动子的结合也因 PACER 敲除而显着减少，这表明 PACER 促进组蛋白乙酰化是由 p300 募集介导的。PACER 敲低还减少了 RNA 聚合酶 II（pol II；参见 180660）复合物与 COX2 启动子的关联。RNA 免疫沉淀显示 PACER 直接与 p50（164011）（NF-kappa-B 的小亚基）相互作用，PACER 敲低导致 COX2 启动子内结合的 p50 水平增加。Krawcyzk 和 Emerson（2014）提出，PACER 通过限制 p50 在 COX2 启动子上的结合来调节 COX2 表达，从而促进 p300 的募集、诱导组蛋白乙酰化以及 pol II 复合物的组装以实现转录激活。表明 PACER 促进组蛋白乙酰化是由 p300 募集介导的。PACER 敲低还减少了 RNA 聚合酶 II（pol II；参见 180660）复合物与 COX2 启动子的关联。RNA 免疫沉淀显示 PACER 直接与 p50（164011）（NF-kappa-B 的小亚基）相互作用，PACER 敲低导致 COX2 启动子内结合的 p50 水平增加。Krawcyzk 和 Emerson（2014）提出，PACER 通过限制 p50 在 COX2 启动子上的结合来调节 COX2 表达，从而促进 p300 的募集、诱导组蛋白乙酰化以及 pol II 复合物的组装以实现转录激活。表明 PACER 促进组蛋白乙酰化是由 p300 募集介导的。PACER 敲低还减少了 RNA 聚合酶 II（pol II；参见 180660）复合物与 COX2 启动子的关联。RNA 免疫沉淀显示 PACER 直接与 p50（164011）（NF-kappa-B 的小亚基）相互作用，PACER 敲低导致 COX2 启动子内结合的 p50 水平增加。Krawcyzk 和 Emerson（2014）提出，PACER 通过限制 p50 在 COX2 启动子上的结合来调节 COX2 表达，从而促进 p300 的募集、诱导组蛋白乙酰化以及 pol II 复合物的组装以实现转录激活。PACER 敲低还减少了 RNA 聚合酶 II（pol II；参见 180660）复合物与 COX2 启动子的关联。RNA 免疫沉淀显示 PACER 直接与 p50（164011）（NF-kappa-B 的小亚基）相互作用，PACER 敲低导致 COX2 启动子内结合的 p50 水平增加。Krawcyzk 和 Emerson（2014）提出，PACER 通过限制 p50 在 COX2 启动子上的结合来调节 COX2 表达，从而促进 p300 的募集、诱导组蛋白乙酰化以及 pol II 复合物的组装以实现转录激活。PACER 敲低还减少了 RNA 聚合酶 II（pol II；参见 180660）复合物与 COX2 启动子的关联。RNA 免疫沉淀显示 PACER 直接与 p50（164011）（NF-kappa-B 的小亚基）相互作用，PACER 敲低导致 COX2 启动子内结合的 p50 水平增加。Krawcyzk 和 Emerson（2014）提出，PACER 通过限制 p50 在 COX2 启动子上的结合来调节 COX2 表达，从而促进 p300 的募集、诱导组蛋白乙酰化以及 pol II 复合物的组装以实现转录激活。

钱等人（2016）发现通过短发夹 RNA 敲低 PACER 会导致 134B 和 MG63 人骨肉瘤细胞的活力和侵袭能力降低。PACER 敲除也显着下调 COX2 表达。COX2 过表达可以挽救 PACER 敲低对细胞增殖和活力的影响，这表明在骨肉瘤中，PACER 功能是由 COX2 介导的。钱等人（2016）提出PACER驱动的COX2激活可能有助于骨肉瘤细胞增殖和转移。

乔普拉等人（2019）发现，在 IRE1-α（604033）缺陷的骨髓细胞中，在经历 ER 应激或通过模式识别受体刺激时，PTGS2 和前列腺素 E 合酶（PTGES; 605172）的诱导受到损害。缺乏 IRE1-α 或 XBP1（194535）的骨髓细胞中前列腺素（包括促痛介质前列腺素 E2（PGE2））的诱导生物合成减少，但其他 ER 应激传感器则没有减少。功能性 XBP1 反式激活人类 PTGS2 和 PTGES 基因，以实现最佳的 PGE2 生产。白细胞中缺乏 IRE1a-XBP1 的小鼠或接受 IRE1-α 抑制剂治疗的小鼠在 PGE2 依赖性疼痛模型中表现出疼痛行为减少。因此，乔普拉等人（2019）得出结论，IRE1-α-XBP1 是前列腺素生物合成的介质，也是控制疼痛的潜在靶点。

鲁利斯等人（2020）使用单细胞 RNA 测序分析表征了肠道间充质的异质性，并鉴定了一群稀有的隐窝周围表达 Ptgs2 的成纤维细胞，它们将花生四烯酸组成性地加工成高度不稳定的 PGE2。成纤维细胞中 Ptgs2 的特异性消融足以防止两种不同的散发性自发肿瘤发生模型中的肿瘤发生。从机制上讲，间充质生态位模型的单细胞 RNA 测序分析表明，成纤维细胞衍生的 PGE2 驱动干细胞抗原 1（Sca1，也称为 Ly6a，仅存在于小鼠）阳性储备样干细胞群体的扩张。它们表达了由 Hippo 通路效应子 Yap（606608）驱动的强大的再生/致瘤程序。体内，Yap 对于 Sca1+ 细胞扩增和早期肿瘤发生是不可或缺的，并且在小鼠和人类腺瘤中都显示出核定位。Roulis 等人使用类器官实验（2020）确定了 PGE2 通过受体 Ptger4 信号传导促进 Yap 去磷酸化、核转位和转录活性的分子机制（601586）。Ptger4 的上皮特异性消融误导了干细胞的再生重编程，并阻止了突变小鼠中 Sca1+ 细胞的扩增和零星肿瘤的发生，从而证明了 PGE2-Ptger4 对肿瘤起始干细胞的强大旁分泌控制。对患者来源的类器官的进一步分析表明，PGE2-PTGER4 也调节人类干细胞功能。鲁利斯等人。

▼ 基因结构

Tazawa 等人（1994）分离了整个 PGHS2 基因及其 5-prime 侧翼区域，并表明它包含 10 个外显子，跨度 7.5 kb。相比之下，小鼠和人类 PGHS1 基因包含 11 个外显子和 10 个内含子，长度约为 22 kb（Kraemer 等，1992）。

小坂等人（1994）确定 PTGS2 基因包含 10 个编码外显子，跨度超过 8.3 kb。上游区域和内含子 1 包含一个典型的 TATA 框和各种转录调控元件，包括功能性 cAMP 反应元件。

▼ 测绘

琼斯等人的地图（1993）和田泽等人。Tay 等（1994）将 PTGS2 基因定位到染色体 1。通过荧光原位杂交，Tay 等人（1994）将 PTGS2 基因定位到染色体 1q25。Kosaka 等人使用 FISH（1994）将 PTGS2 基因定位到染色体 1q25.2-q25.3。

▼ 分子遗传学

Fritsche 等人（2001）对 72 个人的 COX2 基因进行了测序，没有发现具有重要功能的多态性。他们认为，由于 COX2 在维持体内平衡中的关键作用，此类 SNP 存在选择性压力。

▼ 临床管理

Xia 等人（2012）表明前列腺素 E2（PGE2）通过 DNA 甲基化沉默某些肿瘤抑制基因和 DNA 修复基因，从而促进肿瘤生长。他们的发现揭示了 PGE2 在促进肿瘤进展中迄今为止未被认识的作用，并为考虑开发使用 PTGS2 抑制剂和去甲基化剂的联合治疗来预防或治疗结直肠癌提供了理论依据。

▼ 动物模型

Morham 等人（1995）指出，促炎刺激会在迁移细胞和其他反应细胞中诱导高水平的 COX2。COX2通常被认为是炎症介质。其异构体 COX1 在大多数组织中组成型表达，被认为介导管家功能。这两种酶是广泛使用的非甾体抗炎药（NSAID）的治疗靶点。为了进一步研究这些亚型的不同生理作用，Morham 等人（1995）使用同源重组来破坏编码 Cox2（Ptgs2）的小鼠基因。研究发现，缺乏 Cox2 的小鼠对十四烷酰佛波醇醋酸酯或花生四烯酸的治疗有正常的炎症反应。然而，他们患上了严重的肾病，并且容易患腹膜炎。

大岛等人（1996）培育了携带 APC（611731）突变（残基 716 处截断）的小鼠，这种突变会导致大肠杆菌腺瘤性息肉病，与人类 Ptgs2 基因破坏的小鼠的情况非常相似。所有动物均为APC杂合子；如果野生型 Ptgs2 纯合子，它们在 10 周时平均长出 652 个息肉，而杂合子有 224 个息肉，纯合子缺陷小鼠只有 93 个息肉。该实验提供了明确的遗传证据，表明 Ptgs2 的诱导是腺瘤形成的早期限速步骤。他们还表明，抑制 Ptgs2 编码的 COX2 同工型（而非 COX1）的药物也能显着减少息肉的数量。因此，大岛等人（1996）得出结论认为 COX2 的过度表达是致癌过程中的早期核心事件。

林等人（1997）通过基因靶向产生了 COX2 缺陷小鼠。这些小鼠在雌性生殖过程中表现出多种失败，包括排卵、受精、着床和蜕膜化。作者得出的结论是，这些小鼠的缺陷是靶器官特异性 COX2 缺乏的直接结果，而不是垂体促性腺激素或卵巢类固醇激素缺乏或靶器官对其各自激素的反应性降低的结果。

出生后向肺呼吸的转变需要哺乳动物心血管系统结构的快速改变。发生的一个巨大变化是动脉导管（DA；参见 607411）的关闭和重塑，动脉导管是胎儿的动脉连接，引导血流远离肺循环。药理学和遗传学研究支持前列腺素在调节该血管闭合中的作用。前列腺素的产生依赖于COX1和COX2。洛夫廷等人（2001）报道称，小鼠中任一或两种 COX 同工型的缺失不会导致 DA 在子宫内过早关闭。然而，35% 的 COX2 -/- 小鼠在出生后 48 小时内死亡。相反，仅 COX1 同工型的缺失并不影响 DA 的闭合。然而，当编码 COX1 的基因的一个拷贝也失活时，由于 COX2 缺失而导致的死亡率和专利 DA 发生率增加至 79%。此外，100% 缺乏两种异构体的小鼠在出生后 12 小时内死亡，并伴有 DA 专利，这表明在 COX2 缺陷小鼠中，COX1 对 DA 闭合的贡献是基因剂量依赖性的。总之，这些数据确定了 COX1，尤其是 COX2 在出生时心肺循环转变中的作用。

另请参阅 176805 Gavett 等人的工作（1999）野生型小鼠以及 Ptgs1 -/- 和 Ptgs2 -/- 小鼠中过敏原诱导的肺部炎症和气道高反应性。

在小鼠和人类中，COX2 的表达失调（而非 COX1）是上皮肿瘤（包括皮肤鳞状细胞癌）的特征。为了探索 COX2 在表皮中的功能，Neufang 等人（2001）使用 keratin-5（148040）启动子引导 COX2 表达至转基因小鼠皮肤的毛囊间表皮和毛囊皮脂附属物的基底细胞。Cox2 在预期位置过度表达，导致表皮和血浆中前列腺素水平增加，与明显的皮肤表型相关。杂合转基因小鼠表现出毛囊密度降低。此外，出生后毛囊形态发生和毛囊间背表皮变薄被延迟。成人转基因显示出依赖于身体部位的稀疏的油腻毛发，后者是由皮脂腺增生和表皮皮脂水平增加引起的。在尾部皮肤中，观察到鳞片表皮增生，反映了活细胞和角化细胞层数量的增加。增生是表皮分化程序紊乱的结果，而不是增殖率增加的结果，如基底上细胞中角蛋白 10（148080）、外皮蛋白（147360）和兜甲蛋白（152445）表达的强烈抑制所反映的。进一步的病理征象是细胞极性的丧失，主要是基底角质形成细胞的极性丧失、表皮内陷到真皮中以及角珠的形成。内陷的增生性叶被 CD31、血小板内皮细胞粘附分子 1（173445）检测呈阳性的血管包围。观察到鳞片表皮增生，反映出活细胞和角化细胞层数量的增加。增生是表皮分化程序紊乱的结果，而不是增殖率增加的结果，如基底上细胞中角蛋白 10（148080）、外皮蛋白（147360）和兜甲蛋白（152445）表达的强烈抑制所反映的。进一步的病理征象是细胞极性的丧失，主要是基底角质形成细胞的极性丧失、表皮内陷到真皮中以及角珠的形成。内陷的增生性叶被 CD31、血小板内皮细胞粘附分子 1（173445）检测呈阳性的血管包围。观察到鳞片表皮增生，反映出活细胞和角化细胞层数量的增加。增生是表皮分化程序紊乱的结果，而不是增殖率增加的结果，如基底上细胞中角蛋白 10（148080）、外皮蛋白（147360）和兜甲蛋白（152445）表达的强烈抑制所反映的。进一步的病理征象是细胞极性的丧失，主要是基底角质形成细胞的极性丧失、表皮内陷到真皮中以及角珠的形成。内陷的增生性叶被 CD31、血小板内皮细胞粘附分子 1（173445）检测呈阳性的血管包围。增生是表皮分化程序紊乱的结果，而不是增殖率增加的结果，如基底上细胞中角蛋白 10（148080）、外皮蛋白（147360）和兜甲蛋白（152445）表达的强烈抑制所反映的。进一步的病理征象是细胞极性的丧失，主要是基底角质形成细胞的极性丧失、表皮内陷到真皮中以及角珠的形成。内陷的增生性叶被 CD31、血小板内皮细胞粘附分子 1（173445）检测呈阳性的血管包围。增生是表皮分化程序紊乱的结果，而不是增殖率增加的结果，如基底上细胞中角蛋白 10（148080）、外皮蛋白（147360）和兜甲蛋白（152445）表达的强烈抑制所反映的。进一步的病理征象是细胞极性的丧失，主要是基底角质形成细胞的极性丧失、表皮内陷到真皮中以及角珠的形成。内陷的增生性叶被 CD31、血小板内皮细胞粘附分子 1（173445）检测呈阳性的血管包围。

Wilkinson-Berka 等人在早产儿视网膜病变（ROP）小鼠模型中（2003）发现 Cox2 定位于与视网膜血管相关的部位。选择性 Cox2 抑制剂罗非考昔可减弱伴随 ROP 的视网膜血管生成。正常的视网膜发育表明COX2在发育中的视网膜血管形成中发挥重要作用。

布鲁尔等人（2003）培育出仅在 T 细胞和胸腺中缺乏糖皮质激素受体（GCCR; 138040）的健康小鼠。Gccr 对于 T 细胞发育来说是可有可无的，但对突变小鼠而非对照小鼠施用 T 细胞刺激物或超抗原会导致高死亡率，而地塞米松或抗 Ifng 无法挽救这种情况（147570）。微阵列和核糖核酸酶保护分析表明，T 细胞中 Ifng 的转录抑制需要内源性糖皮质激素，但 Tnf 或 Il2（147680）则不需要。抑制 Cox2 可以保护小鼠免于死亡，而不影响 Ifng 水平。组织学分析表明，突变小鼠的 T 细胞刺激对胃肠道（尤其是盲肠）造成了显着损害，但对其他组织的损害很小或没有。布鲁尔等人（2003）得出结论，T 细胞中的 Gccr 功能对于多克隆 T 细胞激活过程中的生存至关重要。此外，他们认为 Cox2 抑制可能有助于治疗中毒性休克综合征（见 607395）、移植物抗宿主病（GVHD；见 614395）或其他 T 细胞激活过程患者的糖皮质激素不足或耐药。

刘等人（2001）使用鼠乳腺肿瘤病毒启动子培育出在乳腺中过度表达人类 COX2 基因的转基因小鼠。人类COX2 mRNA和蛋白在雌性转基因小鼠的乳腺中表达，并在妊娠和哺乳期间被强烈诱导。经产但非处女的雌性表现出局灶性乳腺增生、发育不良和转移性肿瘤的发生率大大夸大。COX2 诱导的肿瘤组织中促凋亡蛋白 BAX（600040）和 BCLXL（600039）的表达水平降低，而抗凋亡蛋白 BCL2 的表达水平增加，表明乳腺上皮细胞凋亡减少有助于肿瘤发生。刘等人（2001）得出结论，COX2 表达增强足以诱导乳腺肿瘤发生。

使用 Cox1 -/- 和 Cox2 -/- 小鼠，Zhang 等人（2002）证明COX2在骨骼修复过程中软骨内和膜内骨形成中发挥作用。与 Cox1 -/- 和野生型小鼠相比，Cox2 -/- 小鼠稳定胫骨骨折的愈合显着延迟。培养的 Cox2 -/- 骨髓基质细胞显示出成骨缺陷，但可以通过添加前列腺素 E2 来完全修复。添加 Bmp2（112261）可增强骨形成，其水平高于野生型和 Cox2 -/- 细胞中单独使用前列腺素 E2 观察到的水平，表明 BMP2 是前列腺素产生的下游。Cbfa1（RUNX2; 600211）和 osterix（SP7; 606633）的表达在 Cox2 -/- 细胞中下调。添加前列腺素 E2 可以挽救这一缺陷，Bmp2 可以增强 Cox2 -/- 和野生型细胞中的 Cbfa1 和 osterix。张等人（2002）得出结论，COX2 调节 CBFA1 和 osterix 的诱导，以介导正常的骨骼修复。

张等人（2003）建立了一种在心肌细胞中过表达 TGM2（190196）的转基因小鼠模型，发现小鼠具有年龄依赖性的左心室肥大和心脏代偿失调，其特征是心肌细胞凋亡和纤维化以及对生存的延迟影响。COX2、血栓素合酶（274180）和血栓素受体（188070）的表达随着心脏表型的出现而增加。血栓素 A2 的 COX2 依赖性增加加剧了心脏肥大，而相同同工酶形成的 PGI2 以及给予 COX2 抑制剂则挽救了心脏表型。张等人（2003）得出结论，TGM2 激活调节 COX2 的表达，并且其产物可能差异调节心肌细胞的细胞死亡或存活。

薄伽丘等人（2005）开发了一种散发性肿瘤发生的小鼠模型，其中他们将激活的人类 MET 癌基因（164860）靶向成人肝脏。他们观察到缓慢进展的肝癌发生，其发生之前并伴有弥散性血管内凝血（DIC）样血栓出血综合征。用激活的 MET 癌基因转导的 MLP29 细胞的全基因组表达谱显示，纤溶酶原激活剂抑制剂-1（PAI1；173360）和 COX2 显着上调，体内施用 PAI1 或 COX2 抑制剂可减缓向全面 DIC 的演变。薄伽丘等人（2005）得出的结论是，这项研究为癌基因激活和止血之间的联系提供了第一个直接的遗传证据。

布朗等人（2007）发现 Myd88（602170） -/- 小鼠和 Ptgs2 -/- 小鼠在损伤后表现出对直肠隐窝内内皮增殖和细胞组织的深刻抑制。两种突变小鼠品系的损伤效应都可以通过外源 PGE2 来挽救，这表明 Myd88 信号传导位于 Ptgs2 和 PGE2 的上游。在野生型小鼠中，损伤和 Myd88 信号传导的结合导致一部分表达 Ptgs2 的基质细胞从中隐窝和上隐窝周围的间充质重新定位到隐窝基底周围邻近结肠上皮祖细胞的区域。布朗等人（2007）得出结论，MYD88 和前列腺素信号通路相互作用，以在损伤期间保护上皮增殖，

瓦尔德等人（2009）观察到，在神经元和神经胶质细胞中条件性删除 Cox2（但在外周免疫细胞中没有）的小鼠，与野生型小鼠相比，对机械或热痛敏感性的基础伤害感受没有差异。发热诱导也没有差异。然而，在诱导外周炎症后，突变小鼠的脊髓中 Cox2 表达丧失，并表现出机械超敏性丧失。研究结果表明，中枢神经系统神经细胞中 Cox2 的诱导导致外周炎症后出现机械性疼痛过敏，如术后疼痛和关节炎中所见。外周 Cox2 诱导似乎可以调节热过敏，例如晒伤或其他皮肤病。

希姆等人（2010）发现过度表达人类 COX2 的转基因小鼠在出生后不久就死亡，可能是由于肺部无法充气。转基因胚胎表现出严重的骨骼畸形、全身水肿、中面部发育不全，偶尔出现脐疝。骨骼缺陷是由于胚胎发育早期巩膜细胞异常凋亡，导致软骨前巩膜凝结受损所致。