3-羟酰辅酶A脱水酶1； HACD1

蛋白酪氨酸磷酸酶样（脯氨酸代替催化精氨酸），成员 A；PTPLA

HGNC 批准的基因符号：HACD1

细胞遗传学位置：10p12.33 基因组坐标（GRCh38）：10:17,589,032-17,617,374（来自 NCBI）

▼ 描述

长链脂肪酸（LCFA）可以通过内质网（ER）膜结合酶经过缩合、还原、脱水和进一步还原的 4 个步骤循环转化为极长链脂肪酸（VLCFA），每个循环添加 2 个碳。PTPLA 属于催化 VLCFA 合成脱水步骤的酶家族（Ikeda 等人，2008 年总结）。

▼ 克隆与表达

乌瓦诺戈等人（1999）使用鼠 Ptpla 作为探针，从扩增的成人心脏 cDNA 文库中克隆了人 PTPLA。通过将人 PTPLA cDNA 与人 PAC 文库（RPC1）杂交，孤立出含有 PTPLA 的基因组克隆。从 2 个框内 AUG 密码子中的第一个密码子开始，PTPLA 的概念翻译产生了 287 个氨基酸、分子量为 33 kD 的蛋白质。在 N 末端鉴定出假定的 SV40 样核定位信号。小鼠胚胎的原位杂交在整个肌发生过程以及心肌细胞和肝脏中检测到了 Ptpla 转录本。通过人体组织的 Northern blot 分析，Li 等人（2000）证明PTPLA优先在成人和胎儿心脏中表达；在骨骼和平滑肌组织中表达水平较低，而在其他测试组织中几乎没有表达。

池田等人（2008）发现表位标记的 HACD1 在转染的 HeLa 细胞的 ER 中表达。

▼ 基因功能

Uwanogho 等人（1999）提出，在 PTPLA 的假定活性位点内用脯氨酸取代必需的精氨酸可能会使蛋白质失活，使 PTPLA 成为竞争性拮抗 PTP 的抗磷酸酶。

池田等人（2008）发现荧光标记的人 HACD1 的表达挽救了缺乏 3-羟酰基辅酶 A 脱水酶活性的酵母菌株的致死表型，并恢复了含有神经酰胺（C26 VLCFA）的鞘脂的合成。从转染的 HeLa 细胞中纯化的 HACD1 亲和力将 3-羟基棕榈酰基-CoA 转化为 2,3-反式十六烯酰基-CoA。HACD 酶家族的其他成员，包括 HACD2（PTPLB; 615939）、HACD3（PTPLAD1; 615940）和 HACD4（PTPLAD2; 615941），显示出相同的活性，但各自具有不同的亲和力和反应速率。转染 HEK293T 细胞的免疫共沉淀分析表明，HACD1 优先与几种 FA 缩合酶（参见 611813）相互作用，很可能在 FA 延伸酶复合物中。

▼ 基因结构

Li et al.（2000）确定PTPLA基因含有7个外显子。

▼

Uwanogho 等人通过基因组序列分析进行作图（1999）将 PTPLA 基因定位到染色体 10p14-p13。

Stumpf（2022）根据 HACD1 序列（GenBank BC010353）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 HACD1 基因对应到染色体 10p12.33。

▼ 分子遗传学

Muhammad 等人在患有先天性肌病 11（CMYP11; 619967）的贝都因血亲家族的 4 名受影响成员中进行了研究（2013）鉴定了 HACD1 基因中的纯合无义突变（Y248X; 610467.0001）。该突变是通过纯合性作图和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序得到证实。该突变在家族中随疾病分离，并且在 dbSNP、1000 基因组计划或外显子组测序计划数据库或 134 名健康贝都因对照中未发现。1 名患者的骨骼肌样本显示 31% 的 HACD1 mRNA 残留。HEK293 细胞的转染研究表明，该突变完全消除了酶活性。

Al Amrani 等人在一名 4 岁女孩中，由斯里兰卡血统的近亲父母所生，患有 CMYP11（2020）鉴定了 HACD1 基因（610467.0002）中的纯合插入。这种突变是通过多基因组的基因测试发现的，它与家族中的疾病分离。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究，但作者指出，插入是一个长散布的核元件（LINE），类似于在患有某种形式的中心核肌病的拉布拉多猎犬中观察到的情况（参见动物模型）。

在 3 名不相关的 CMYP11 患者中，Abbasi-Moheb 等人（2021）鉴定了 HACD1 基因（610467.0003-610467.0005）的纯合突变。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。有2个剪接位点突变和1个无义突变。这些突变是通过外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，但在 gnomAD 数据库中不存在。没有报道家庭隔离研究。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。

▼ 动物模型

Tiret 等人认为，拉布拉多犬被认为代表了第一个常染色体隐性遗传中心核肌病的自发哺乳动物模型（参见 255200），该模型惊人地模仿了人类疾病的临床进化（2003）将疾病基因座定位到与人类 10p 染色体直系同源的犬 2 号染色体区域。他们表示，人类肌管蛋白基因家族的任何成员（参见，例如，MTM1；300415）都没有被定位到该区域。

受常染色体隐性遗传中心核肌病（cnm）影响的拉布拉多犬具有人类疾病的临床和组织学特征。贝利等人（2005）在所有受影响的拉布拉多猎犬的 PTPLA 外显子 2 内鉴定出与中心核肌病相关的插入的纯合性。他们鉴定了专性携带者突变的杂合性。插入的 tRNA 衍生的短散布重复元件（SINE）对 PTPLA mRNA 的成熟具有显着影响，因此它可以被剪接、部分外显子化或参与多个外显子跳跃。结果，受影响肌肉中野生型转录物的数量下降至 1%。这个例子概括了累积的 SINE 相关转录缺陷，这些缺陷之前被描述为孤立突变的唯一后果。贝利等人。

阿尔·阿姆拉尼等人（2020）指出，与 HACD1 突变的人类患者不同，受影响的狗表现出中心核肌病的渐进性临床特征和肌肉活检结果。

▼ 等位基因变异体（5 个选定示例）：.

0001 先天性肌病 11
PTPLA、TYR248TER
Muhammad 等人在 4 名患有先天性肌病 11（CMYP11；619967）的贝都因血亲家庭成员中发现（2013）在 HACD1 基因的外显子 6 中鉴定出纯合 c.744C-A 颠换（c.744C-A，NM_014241），导致 tyr248 至 ter（Y248X）取代。该突变是通过纯合性作图和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序得到证实。该突变在家族中随疾病分离，并且在 dbSNP、1000 基因组计划或外显子组测序计划数据库或 134 名健康贝都因对照中未发现。1 名患者的骨骼肌样本显示 31% 的 HACD1 mRNA 残留。HEK293 细胞的转染研究表明，该突变完全消除了酶活性。

.0002 先天性肌病 11
HACD1，1.25-KB INS，NT739
一名 4 岁女孩，由斯里兰卡血统的近亲父母出生，患有先天性肌病 11（CMYP11；619967），Al Amrani 等人（2020）在 HACD1 基因（c.739_740delins1250）的外显子 6 中发现了纯合的 1.25-kb 插入。这种突变是通过多基因组的基因测试发现的，它与家族中的疾病分离。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究，但作者指出，插入是一个长散布的核元件（LINE），类似于在患有某种形式的中心核肌病的拉布拉多猎犬中观察到的情况（参见动物模型）。

.0003 先天性肌病 11
HACD1，5-BP DEL，NT373
在一名患有先天性肌病 11（CMYP11；619967）的 18 岁伊拉克妇女（患者 1）中，Abbasi-Moheb 等人（2021）在 HACD1 基因的外显子 2 和内含子 2 的边界处发现了纯合 5-bp 缺失（c.373_375+2delGAGGT, NM_014241.4）。该突变预计会导致剪接缺陷、移码和过早终止（Trp87Ter）。该突变是通过外显子组测序发现的；它不存在于 gnomAD 数据库中。该患者失访，并且没有可用于家族隔离研究的父母 DNA。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0004 先天性肌病 11
HACD1，TRP153TER
在一名来自阿拉伯联合酋长国的近亲父母出生的男婴（患者 2）中，患有先天性肌病 11（CMYP11；619967），Abbasi-Moheb 等人（2021）在 HACD1 基因的外显子 4 中鉴定出纯合 c.458G-A 转换（c.458G-A, NM_014241.4），导致 trp153 到 ter（W153X）取代。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。没有报道家庭隔离研究。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0005 先天性肌病 11
HACD1，IVS6AS，GT，-1
一名 8 岁男孩（患者 3），由沙特近亲结婚父母所生，患有先天性肌病 11（CMYP11；619967），Abbasi-Moheb 等人（2021）鉴定了 HACD1 基因内含子 6（c.785-1G-T, NM_014241.4）中的纯合 G 到 T 颠换，预计会导致剪接缺陷。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。没有报道家庭隔离研究。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。