艾卡迪-古蒂埃综合征 6； AGS6

有证据表明 Aicardi-Goutieres 综合征 6（AGS6）是由染色体 1q21 上 ADAR 基因（146920）的纯合或复合杂合突变引起。

遗传性对称性色素异常（127400）是一种等位基因疾病。

有关 Aicardi-Goutieres 综合征的表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 AGS1（225750）。

▼ 临床特征

Rice 等人（2012）报告了 10 个家庭有 14 个孩子，其中包括一对同卵双胞胎，患有 Aicardi-Goutieres 综合征。这些家庭具有不同的种族背景，包括挪威人、意大利人、巴基斯坦人、巴西人、印度人、英国人、西班牙人、意大利/古巴混血以及欧洲裔美国人。其中两个家庭是近亲。临床细节包括所有测量对象均出现颅内钙化和严重发育迟缓、大多数脑白质营养不良以及脑脊液（CSF）干扰素-α 显着升高（见 147660）。

临床变异性

利文斯顿等人（2014）报道了 9 名患者，其中包括 2 名同胞和 2 名半同胞，他们在 9 个月至 5 岁之间开始患有难治性肌张力障碍。其中八名患者在症状出现前表现出正常的精神运动发育；第九名患者在婴儿早期出现明显的轻度至中度整体发育迟缓。9 名儿童中有 6 名在 9 至 18 个月期间因非特异性发热性疾病（例如耳部感染、呼吸道疾病或伴有皮疹的病毒性疾病）急性发作严重全身性肌张力障碍。临床特征包括肢体震颤、僵硬、僵硬、先前运动和其他发育技能的丧失，以及影响所有 4 个肢体的严重肌张力障碍。这些神经系统异常在几周内迅速发展和进展，并且药物治疗难以治愈。另外两名患者病程较慢，在几个月内出现进行性肌张力障碍和神经功能恶化。回顾性发现三名患者出现皮肤色素沉着，面部和手部出现雀斑；只有 1 名儿童出现血管炎性皮肤病变。7 名患者的脑部 MRI 显示双侧纹状体坏死，尾状核和壳核出现信号变化，通常伴有肿胀和随后的萎缩。3 名患者有颅内钙化证据，1 名患者有钙化迹象。所分析的所有 7 名患者的血液证据均显示干扰素刺激基因（即所谓的干扰素特征）上调，甚至在症状出现数年后也是如此。利文斯顿等人（2014）表明干扰素特征可能是这种疾病的可靠筛查测试。数月内出现进行性肌张力障碍和神经功能恶化。回顾性发现三名患者出现皮肤色素沉着，面部和手部出现雀斑；只有 1 名儿童出现血管炎性皮肤病变。7 名患者的脑部 MRI 显示双侧纹状体坏死，尾状核和壳核出现信号变化，通常伴有肿胀和随后的萎缩。3 名患者有颅内钙化证据，1 名患者有钙化迹象。所分析的所有 7 名患者的血液证据均显示干扰素刺激基因（即所谓的干扰素特征）上调，甚至在症状出现数年后也是如此。利文斯顿等人（2014）表明干扰素特征可能是这种疾病的可靠筛查测试。数月内出现进行性肌张力障碍和神经功能恶化。回顾性发现三名患者出现皮肤色素沉着，面部和手部出现雀斑；只有 1 名儿童出现血管炎性皮肤病变。7 名患者的脑部 MRI 显示双侧纹状体坏死，尾状核和壳核出现信号变化，通常伴有肿胀和随后的萎缩。3 名患者有颅内钙化证据，1 名患者有钙化迹象。所分析的所有 7 名患者的血液证据均显示干扰素刺激基因（即所谓的干扰素特征）上调，甚至在症状出现数年后也是如此。利文斯顿等人（2014）表明干扰素特征可能是这种疾病的可靠筛查测试。回顾性发现三名患者出现皮肤色素沉着，面部和手部出现雀斑；只有 1 名儿童出现血管炎性皮肤病变。7 名患者的脑部 MRI 显示双侧纹状体坏死，尾状核和壳核出现信号变化，通常伴有肿胀和随后的萎缩。3 名患者有颅内钙化证据，1 名患者有钙化迹象。所分析的所有 7 名患者的血液证据均显示干扰素刺激基因（即所谓的干扰素特征）上调，甚至在症状出现数年后也是如此。利文斯顿等人（2014）表明干扰素特征可能是这种疾病的可靠筛查测试。回顾性发现三名患者出现皮肤色素沉着，面部和手部出现雀斑；只有 1 名儿童出现血管炎性皮肤病变。7 名患者的脑部 MRI 显示双侧纹状体坏死，尾状核和壳核出现信号变化，通常伴有肿胀和随后的萎缩。3 名患者有颅内钙化证据，1 名患者有钙化迹象。所分析的所有 7 名患者的血液证据均显示干扰素刺激基因（即所谓的干扰素特征）上调，甚至在症状出现数年后也是如此。利文斯顿等人（2014）表明干扰素特征可能是这种疾病的可靠筛查测试。7 名患者的脑部 MRI 显示双侧纹状体坏死，尾状核和壳核出现信号变化，通常伴有肿胀和随后的萎缩。3 名患者有颅内钙化证据，1 名患者有钙化迹象。所分析的所有 7 名患者的血液证据均显示干扰素刺激基因（即所谓的干扰素特征）上调，甚至在症状出现数年后也是如此。利文斯顿等人（2014）表明干扰素特征可能是这种疾病的可靠筛查测试。7 名患者的脑部 MRI 显示双侧纹状体坏死，尾状核和壳核出现信号变化，通常伴有肿胀和随后的萎缩。3 名患者有颅内钙化证据，1 名患者有钙化迹象。所分析的所有 7 名患者的血液证据均显示干扰素刺激基因（即所谓的干扰素特征）上调，甚至在症状出现数年后也是如此。利文斯顿等人（2014）表明干扰素特征可能是这种疾病的可靠筛查测试。所分析的所有 7 名患者的血液证据均显示干扰素刺激基因（即所谓的干扰素特征）上调，甚至在症状出现数年后也是如此。利文斯顿等人（2014）表明干扰素特征可能是这种疾病的可靠筛查测试。所分析的所有 7 名患者的血液证据均显示干扰素刺激基因（即所谓的干扰素特征）上调，甚至在症状出现数年后也是如此。利文斯顿等人（2014）表明干扰素特征可能是这种疾病的可靠筛查测试。

克劳等人（2014）报道了一名 5 岁男孩，其父母是无关的西班牙裔，在正常的早期精神运动发育后，他在 2 岁时出现踮起脚尖行走和频繁跌倒的症状，并伴有缓慢进行性痉挛性截瘫。体格检查显示下肢痉挛，伴有张力增加、踝阵挛、单侧伸肌足底反应和痉挛性双瘫步态。脑成像和认知功能正常。外显子组测序发现 ADAR1 基因（G1007R；146920.0011）存在从头杂合突变，该突变已在经典 AGS6 患者中发现。实验室研究显示干扰素增加的证据。克劳等人（2014）强调了与 AGS 相关的表型变异性，并指出神经功能障碍在这种疾病中并不总是明显。

▼ 遗传

Rice等人报道的AGS6在家族中的遗传模式（2012）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Rice等人通过对4名诊断为Aicardi-Goutieres综合征的先证者进行全外显子组测序，排除了已知致病基因的突变（2012）鉴定出 ADAR1 基因中的复合杂合或纯合突变。他们对 AGS 队列中其他没有已知突变的个体进行了测序，并鉴定出总共 9 个不同的突变，包括 1 个复发性错义突变，即 pro193 到 ala（P193A; 146920.0007）。两个不相关的受影响个体携带杂合的从头错义突变，从 gly1007 突变为 arg（G1007R；146920.0011）。这种突变似乎具有显性负效应。在确定的 8 个氨基酸取代中，7 个涉及位于 ADAR1 催化结构域中的残基；这 7 个中的 5 个（arg892、lys999、gly1007、tyr1112、和 asp1113）位于与双链 RNA 相互作用的蛋白质表面，另外 2 个（ala870 和 ile872）位于结构域结构内部，预计会破坏蛋白质的稳定性。相反，pro193 位于 Z-DNA/Z-RNA 结合域内。在野生型蛋白质中，pro193 与核酸直接接触，用丙氨酸取代该残基消除了蛋白质与 DNA/RNA 之间重要的原子相互作用。

赖斯等人（2012）指出，ADAR1 中的 G1007R 突变先前曾在 2 名患有遗传性对称性色素异常症（DSH; 127400）的个体中报道过（参见 146920.0011），这些人也表现出伴有肌张力障碍和颅内钙化的神经退行性变。AGS 中没有报道 DSH 典型的皮肤病变（它们与 AGS 相关的冻疮不同），并且没有 AGS6 个体具有明显的 DSH 特征。值得注意的是，DSH 在日本和中国以外的地区很少有报道。此外，即使在家庭内部，DSH 表达的显着变异也得到了广泛认可。赖斯等人（2012）指出，虽然他们的发现并不一定意味着 DSH 表型中 1 型干扰素的失调，他们认为 ADAR1 中的错义和无效杂合突变与 DSH 以及 AGS 携带者或受影响状态一致。因此，赖斯等人（2012）表明，他们的 AGS 病例及其杂合父母缺乏 DSH 皮肤特征，很可能与由于血统或其他遗传或非遗传因素导致的非外显性和/或可变表达性有关。

Livingston 等人在 7 名患者（包括 2 名同胞）中发现非典型 AGS6，表现为双侧纹状体坏死并伴有严重肌张力障碍（2014）鉴定了 ADAR 基因中的复合杂合突变（参见例如 146920.0007；146920.0016）。其中 6 名患者的 1 个等位基因携带 P193A 突变。另外两名患有该疾病的同父异母同胞被发现携带杂合 G1007R 错义突变；在这些患者中可能没有检测到第二种突变。没有进行变体的功能研究。在 4 名患有类似疾病但没有 ADAR 突变的儿童中没有发现干扰素特征。