多羟基二磷低聚糖蛋白糖基转移酶; DDOST

  • 寡糖转移酶;OST
  • 寡糖转移酶,48-KD;OST48

HGNC 批准的基因符号:DDOST

细胞遗传学定位:1p36.12 基因组坐标(GRCh38):1:20,651,777-20,661,369(来自 NCBI)

▼ 描述

DDOST 基因编码寡糖基转移酶(多醇基二磷酸寡糖蛋白糖基转移酶(EC 2.4.1.119)),该酶催化高甘露糖寡糖从多醇基连接的寡糖供体跨粗面内质网膜转移到新生多肽链中的天冬酰胺受体位点上(Yamagata 等,1997) 。

▼ 克隆和表达

Kelleher 等人(1992) 报道哺乳动物寡糖转移酶活性与由核糖蛋白 I(180470)、核糖蛋白 II(180490) 和 48 kD 蛋白质 OST48 组成的蛋白质复合物相关。

山形等人(1997) 从视黄酸处理的小鼠和人类细胞中分离出小鼠和人类 DDOST cDNA。DDOST mRNA 在心脏和胰腺中强烈表达,但在大脑中表达较低。

▼ 基因结构

Yamagata 等人(1997) 表明编码人类 DDOST 48-kD 基因的基因被组织成 11 个外显子,跨度约 9 kb。

通过荧光原位杂交作图,Yamagata 等人(1997) 将 DDOST 基因分配给染色体 1p36.1。

▼ 基因功能

高级糖基化终末产物(AGE) 通过系膜细胞受体,例如 AGE 受体(RAGE; 600214),促进氧化应激依赖性 NF-κ-B 激活(参见 164011)和炎症基因表达,从而导致糖尿病或衰老引起的肾脏疾病。卢等人(2004) 发现 DDOST,他们将其称为 AGE 受体-1(AGE-R1),可增强 AGE 的去除,但它也是一种独特的受体,因为它通过负调节 RAGE 来抑制 AGE 介导的系膜细胞炎症损伤,RAGE 是一种以前未知的途径,可以保护肾脏和其他组织免受糖尿病和衰老造成的损伤。

MacLeod 和 Varmuza(2012) 使用基于基因陷阱的系统创建敲入小鼠胚胎干细胞,然后进行串联亲和纯化,确定了 Ppp1cc(176914) 与 9 个 Pp1 相互作用蛋白和 2 个其他蛋白 Ddost 和 Atp5c1(108729) 之间显着的蛋白-蛋白相互作用。沉降和蛋白质印迹分析证实了睾丸特异性 Ppp1cc2 亚型与 Ddost 的相互作用。共聚焦显微镜证明 Ddost 位于小鼠生精细胞的核膜上。

▼ 分子遗传学

Jones 等人对患有 1r 型先天性糖基化障碍(CDG1R; 614507) 的欧洲男孩进行了全外显子组测序(2012) 鉴定了 DDOST 基因中 2 个突变的复合杂合性(602202.0001 和 602202.0002)。患者在婴儿期出现发育迟缓、胃食管反流、发育迟缓和口腔运动功能障碍。后来他出现肌张力低下、外斜视和轻至中度肝功能障碍。他在 3 岁时因学会走路而导致精神运动发育迟缓,并且从未发展出语言能力。

Pi 等人在 CDG1R 患者中(2022) 鉴定了 DDOST 基因中的纯合错义突变(R396Q; 602202.0003)。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的,在父母中以杂合状态存在。血清转铁蛋白等电聚焦呈1型模式。

▼ 动物模型

在国际小鼠表型联盟(IMPC) 创建的 1,751 个敲除等位基因的研究中,Dickinson 等人(2016) 发现人类 DDOST 小鼠同源物的敲除是纯合致死的(定义为在断奶前筛选至少 28 只幼崽后不存在纯合小鼠)。

▼ 等位基因变异体(3 个选定示例):.

0001 先天性糖基化障碍,Ir
DDOST 型,22-BP DEL,NT1265
Jones 等人通过对患有 Ir 型先天性糖基化障碍(CDG1R; 614507) 的欧洲男孩进行全外显子组测序(2012) 鉴定了 DDOST 基因中 2 个突变的复合杂合性:外显子 11(c.1265_1286del22) 中的 22-bp 缺失,导致移码、29 个 C 端残基的截短和可能无功能的蛋白质,以及外显子 6 中的 c.650G-A 转变,导致 gly217 到 asp(G217D; 60 2202.0002)在内质网管腔结构域中高度保守残基处的取代。在千人基因组计划数据库或 100 个对照中都没有发现这两种突变,并且每个未受影响的亲本都是其中一种突变的杂合子。患者成纤维细胞的免疫印迹分析显示 DDOST 蛋白表达减少了 50%。多项生化研究表明,患者的成纤维细胞存在 N-糖基化缺陷,可以通过转染野生型 DDOST 来纠正。患者在婴儿期出现发育迟缓、胃食管反流、发育迟缓和口腔运动功能障碍。后来他出现肌张力低下、外斜视和轻至中度肝功能障碍。他在 3 岁时因学会走路而导致精神运动发育迟缓,并且从未发展出语言能力。

.0002 先天性糖基化障碍,Ir 型
DDOST,GLY217ASP
用于讨论 Jones 等人在 Ir 型先天性糖基化障碍(CDG1R;614507) 患者中以复合杂合状态发现的 DDOST 基因中的 gly217-to-asp(G217D) 突变(2012),参见 602202.0001。

.0003 先天性糖基化障碍,Ir 型
DDOST,ARG396GLN
一名近亲父母所生的中国男孩,患有先天性糖基化障碍 Ir(CDG1R;614507),Pi 等人(2022) 在 DDOST 基因的外显子 10 中鉴定出纯合 c.1187G-A 转换(c.1187G-A,NM_005216.4),导致保守残基处的 arg396 至 gln(R396Q) 取代。该突变经全外显子组测序鉴定并经桑格测序证实,在父母中以杂合状态存在。R396Q 突变的频率在 gnomAD 和 ExAC 数据库中均为 0.0001。患者血清中的转铁蛋白等电聚焦显示 1 型模式。