复杂的皮质发育不良，伴有其他脑畸形 1； CDCBM1

有证据表明复杂皮质发育不良伴其他脑畸形 1（CDCBM1）是由染色体 16q24 上 TUBB3 基因（602661）的杂合突变引起的。

▼ 描述

复杂性皮质发育不良伴其他脑畸形（CDCBM）是一种神经元迁移异常和轴突引导紊乱的疾病。受影响的个体有轻度至重度智力低下、斜视、轴向肌张力减退和痉挛。脑成像显示皮质发育的多种畸形，包括多小脑回、脑回紊乱和基底神经节融合，以及胼胝体薄、脑干发育不良和小脑蚓部发育不良。不涉及眼外肌（Poirier 等人的总结，2010）。

TUBB3 基因突变还可导致先天性眼外肌纤维化-3A（CFEOM3A; 600638），这是一种较温和且略有不同的神经表型。

复杂皮质发育不良伴其他脑畸形的遗传异质性

另请参见 CDCBM2（615282），由染色体 2q23 上的 KIF5C 基因（604593）突变引起；CDCBM3（615411），由染色体 5q12 上的 KIF2A 基因（602591）突变引起；CDCBM4（615412），由染色体 17q21 上的 TUBG1 基因（191135）突变引起；CDCBM5（615763），由染色体 6p25 上的 TUBB2A 基因（615101）突变引起；CDCBM6（615771），由染色体 6p21 上的 TUBB 基因（191130）突变引起；CDCBM7（610031），由染色体 6p25 上的 TUBB2B 基因（612850）突变引起；CDCBM9（618174），由染色体2p12上的CTNNA2基因（114025）突变引起；CDCBM10（618677），由染色体 19p13 上的 APC2 基因（612034）突变引起；CDCBM11（620156），由染色体 14q32 上的 KIF26A 基因（613231）突变引起；CDCBM12（620316）, 由染色体 9q34 上的 CAMSAP1 基因（613774）突变引起；CDCBM13（614563），由染色体 14q32 上的 DYNC1H1 基因（600112）突变引起。

CDCBM8这一名称以前用于表示由染色体22q11上的TUBA8基因（见605742.0001）突变引起的表型；随后发现具有这种表型的患者在 SNAP29 基因（604202.0002）中存在纯合突变，该突变也位于染色体 22q11 上，这可能导致类似的疾病 CEDNIK 综合征（609528）。

另请参见无脑畸形（例如，LIS1，607432），其表现出重叠特征，可能是由微管蛋白基因突变引起的。

▼ 临床特征

普瓦里尔等人（2010）报告了来自 7 个家庭的 9 名患者患有轻度至重度精神发育迟滞，并伴有不同程度的复杂皮质发育不良和其他脑畸形。除 1 例外，其余均患有轴性肌张力减退，3 例患有痉挛性双瘫或四肢瘫痪。大多数人有斜视并伴有眼球震颤，但没有人出现外眼肌麻痹或眼底镜检查异常。两人出现癫痫发作，其中只有 1 人出现难治性癫痫发作。没有人患有先天性挛缩或多发性神经病。脑部影像学显示 4 名患者以额部为主的小脑回，5 名患者脑回紊乱和简化。其他脑畸形包括畸形和肥厚的基底神经节，壳核和尾状核之间融合（9 名患者中的 8 名）、小脑蚓部发育不良（9 名患者中的 9 名）、脑干发育不全（9 名患者中的 8 名）、和胼胝体发育不全（9 中的 8）。还有证据表明轴突迁移存在缺陷，皮质脊髓束的锥体纤维定向错误。一名 27 周大胎儿的尸检显示，患有小无脑畸形，伴有严重的脑干和小脑发育不全、嗅球发育不全和视神经发育不全。皮质板严重紊乱，呈花彩状图案，缺乏尾状核、壳核和苍白球，丘脑发育不全。皮质中间神经元定位异常、胼胝体纤维缺失、皮质脊髓束缺失以及皮质纤维束异常，所有这些都与神经元迁移和轴突引导的严重缺陷一致。皮质脊髓束锥体纤维定向错误。一名 27 周大胎儿的尸检显示，患有小无脑畸形，伴有严重的脑干和小脑发育不全、嗅球发育不全和视神经发育不全。皮质板严重紊乱，呈花彩状图案，缺乏尾状核、壳核和苍白球，丘脑发育不全。皮质中间神经元定位异常、胼胝体纤维缺失、皮质脊髓束缺失以及皮质纤维束异常，所有这些都与神经元迁移和轴突引导的严重缺陷一致。皮质脊髓束锥体纤维定向错误。一名 27 周大胎儿的尸检显示，患有小无脑畸形，伴有严重的脑干和小脑发育不全、嗅球发育不全和视神经发育不全。皮质板严重紊乱，呈花彩状图案，缺乏尾状核、壳核和苍白球，丘脑发育不全。皮质中间神经元定位异常、胼胝体纤维缺失、皮质脊髓束缺失以及皮质纤维束异常，所有这些都与神经元迁移和轴突引导的严重缺陷一致。皮质板严重紊乱，呈花彩状图案，缺乏尾状核、壳核和苍白球，丘脑发育不全。皮质中间神经元定位异常、胼胝体纤维缺失、皮质脊髓束缺失以及皮质纤维束异常，所有这些都与神经元迁移和轴突引导的严重缺陷一致。皮质板严重紊乱，呈花彩状图案，缺乏尾状核、壳核和苍白球，丘脑发育不全。皮质中间神经元定位异常、胼胝体纤维缺失、皮质脊髓束缺失以及皮质纤维束异常，所有这些都与神经元迁移和轴突引导的严重缺陷一致。

法莱-比安科等人（2014）报道了一个 27 周大的胎儿（个体 17），患有 CDCBM1，表现为小无脑畸形。他患有小头畸形、皮质板薄、异位神经元分散和嗅球发育不全。其他特征包括颗粒层增大、基底神经节发育不全、胼胝体完全发育不全、严重脑桥小脑发育不全和视神经发育不全。

▼ 7个患有复杂皮质发育不良和其他脑畸形的不相关家族的遗传

，Poirier等人（2010）发现 3 例显示该疾病为常染色体显性遗传，4 例为从头发生该疾病。在一个常染色体显性家族中，他们确定一名严重受影响的女孩是错义突变的纯合子，而她的 3 个受影响的同胞和受影响的母亲是相同突变的杂合子。父亲的 DNA 无法用于测试，但 SNP 阵列测试排除了 TUBB3 缺失，并显示女孩具有高水平的纯合性，与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Poirier 等人在 7 个患有复杂皮质发育不良和其他脑畸形的不相关家庭的受影响成员中（2010）鉴定了TUBB3基因中的6种不同的杂合错义突变（参见例如602661.0006-602661.0009）。体外功能表达研究表明，大多数突变导致微管蛋白异二聚化过程受损或导致微管稳定性受损。

Fallet-Bianco 等人在一个患有 CDCBM1 的 27 周大胎儿（个体 17）中表现为小无脑畸形（2014）鉴定了 TUBB3 基因中的杂合错义突变（M388V; 602661.0010）。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。