NADH 脱氢酶（辅酶q10）复合物 I，组装因子 8； NDUFAF8

NADH-辅酶q10氧化还原酶复合物组装因子 8
染色体 17 开放解读码组 89；C17ORF89

HGNC 批准的基因符号：NDUFAF8

细胞遗传学位置：17q25.3 基因组坐标（GRCh38）：17:81,239,311-81,241,310（来自 NCBI）

▼ 描述

NDUFAF8 是一种呼吸复合物 I 组装因子（Floyd et al., 2016）。

▼在 HEK293 和 HepG2 细胞系中使用亲和富集质谱法进行克隆和表达，Floyd 等人（2016）将 7-kD 线粒体蛋白 NDUFAF8 鉴定为 NDUFAF5（612360）的相互作用伴侣，NDUFAF5（612360）是一种推定的甲基转移酶，对于复合物 I 组装的早期阶段至关重要。NDUFAF8 包含双 Cx（9）C 结构域，表明它属于卷曲螺旋-卷曲螺旋-螺旋（CHCH）结构域蛋白家族。

▼ 基因功能

在 HEK293 细胞中使用免疫沉淀分析，Floyd 等人（2016）证实 NDUFAF8 与内源性 NDUFAF5 相互作用。HEK293 细胞中 NDUFAF8 的敲除降低了复合物 I 的活性并使 NDUFAF5 不稳定。对来自呼吸链功能障碍患者的 96 个细胞系的 RNA 测序分析显示，1 名复合物 I 缺陷患者的 NDUFAF8 减少了 80%（参见 MC1DN34；618776）。

▼ 基因结构

Alston 等人（2020）指出 NDUFAF8 基因包含 3 个外显子，跨度约为 3 kb。

▼ Mapping

Gross（2019）根据 NDUFAF8 序列（GenBank BC127837）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 NDUFAF8 基因对应到染色体 17q25.3。

▼ 分子遗传学

Alston 等人在 3 名患有与 Leigh 综合征相关的线粒体复合物 I 核型 34 缺陷（MC1DN34; 618776）的无关男孩中（2020）鉴定了 NDUFAF8 基因（618461.0001-618461.0004）中的纯合或复合杂合突变。这些突变是通过靶向测序和全外显子组测序相结合发现的；没有关于家庭隔离的报道。患者 1 的骨骼肌和皮肤成纤维细胞的复合物 I 活性分别降低了对照的 33% 和 47%，并且完全组装的复合物 I 水平降低，氧化能力降低。患者成纤维细胞显示出异常剪接的证据，功能性同工型 2 转录物丢失，仅表达非功能性同工型 3 转录物。其他 OXPHOS 复合物不受影响，尽管相关亚基 NDUFAF5（612360）有所减少。将野生型 NDUFAF8 引入患者细胞可以修复缺陷。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：.

0001 线粒体复合物 I 缺陷，核型 34
NDUFAF8、IVS2、CT、+271
Alston 等人在 2 名患有线粒体复合物 I 缺陷核型 34（MC1DN34; 618776）的无关患者（患者 1 和 2）中（2020）鉴定了 NDUFAF8 基因中的复合杂合突变。两名患者在内含子 1 深处均携带 C 到 T 的转变（c.195+271C-T，NM_001086521.1）；患者1在外显子1中还携带8-bp重复（c.45_52dup；618461.0002），预计会导致移码和提前终止（Phe18SerfsTer32），患者2还携带c.1A到G的转变（618461.0003），预计会破坏翻译起始密码子。这些突变是通过靶向测序和全外显子组测序相结合发现的；注意到了专性携带者，但没有报告家庭成员的序列分析。患者 1 的骨骼肌和皮肤成纤维细胞的复合物 I 活性分别降低了对照的 33% 和 47%，并且完全组装的复合物 I 水平降低，氧化能力降低。患者成纤维细胞显示出异常剪接的证据，功能性同工型 2 转录物丢失，仅表达非功能性同工型 3 转录物。其他 OXPHOS 复合物未受影响，但相关亚基 NDUFAF5（612360）有所减少。将野生型 NDUFAF8 引入患者细胞可以修复缺陷。无法获得患者 2 的组织样本。功能性异构体 2 转录物丢失，仅表达非功能性异构体 3 转录物。其他 OXPHOS 复合物未受影响，但相关亚基 NDUFAF5（612360）有所减少。将野生型 NDUFAF8 引入患者细胞可以修复缺陷。无法获得患者 2 的组织样本。功能性异构体 2 转录物丢失，仅表达非功能性异构体 3 转录物。其他 OXPHOS 复合物未受影响，但相关亚基 NDUFAF5（612360）有所减少。将野生型 NDUFAF8 引入患者细胞可以修复缺陷。无法获得患者 2 的组织样本。

.0002 线粒体复合物 I 缺陷，核类型 34
NDUFAF8，8-BP DUP，NT45
为了讨论 NDUFAF8 基因外显子 1 中的 8-bp 重复（c.45_52dup，NM_001086521.1），预计会导致移码和过早终止（Phe18SerfsTer32）， Alston 等人在患有线粒体复合物 I 缺陷核型 34（MC1DN34; 618776）的患者中发现复合杂合状态（2020），参见 618461.0001。

.0003 线粒体复合物 I 缺陷，核型 34
NDUFAF8，NT1A-G
用于讨论 NDUFAF8 基因外显子 1 中的 c.1A-G 转变（c.1A-G，NM_001086521.1），预计会破坏翻译起始密码子，该密码子在线粒体复合物 I 缺陷核型 34 患者的复合杂合状态下发现（MC1DN34；618776），作者：Alston 等人（2020），参见 618461.0001。

.0004 线粒体复合物 I 缺陷，核型 34
NDUFAF8，PHE55LEU
一名 18 个月大的德国男孩（患者 3），其父母无关，患有致命性线粒体复合物 I 缺陷，核型 34（MC1DN34; 618776），Alston 等人（2020）在 NDUFAF8 基因的外显子 2 中鉴定出纯合 c.165C-G 颠换（c.165C-G，NM_001086521.1），导致高度保守残基处的 phe55 至 leu（F55L）取代。该突变是通过全外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中并未发现。尽管患者的骨骼肌活检显示存在孤立的复合物 I 缺陷，约为正常活动的 3%，但尚未对该变体进行家族分离研究和功能研究。