哮喘相关特征，易感性，5

• ASRT5

  IRAKM 基因（604459） 的变异与对与染色体 12q13-q24 区域相关的哮喘相关性状的易感性相关。

▼ 说明

哮喘相关特征包括哮喘的临床症状，例如咳嗽、喘息和呼吸困难； 通过乙酰甲胆碱激发试验评估支气管高反应性（BHR）； 血清 IgE 水平； 过敏症； 和特应性皮炎（Laitinen 等，2001；Illig 和 Wjst，2002；Pillai 等，2006）。

有关哮喘遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 600807。

▼ 测绘

雷比等人（2003） 使用 12 号染色体上的 32 个微卫星标记对 55 个至少有 2 个哮喘同胞（212 名个体）的核心家庭进行基因分型。三个孤立且不同的位点证明了暗示关联的证据：哮喘为 68 cM（精确 P 值 = 0.05），气道反应性（PC20）为 147 cM（P = 0.01），肺功能指数（FEV1 和 BDPR）为134 cM（分别为 P = 0.05 和 P 小于 0.01）。 没有观察到特应性相关表型的连锁。

为了确定候选区域 12q13-q24 中哮喘的遗传成分，Balaci 等人（2007）使用撒丁岛创始人群体通过传递不平衡测试和病例对照分析进行了连锁和关联分析，其中单基因和复杂疾病以及环境条件的致病等位基因的有限异质性被认为有助于多因素性状的研究。 使用哮喘发病时 13 岁的截止年龄进行分析，发现与 12q13-q24 的一部分存在显着关联。 连锁分析显示，12q13-q24 区域与 60 个家庭（66 个同胞）的哮喘亚组（仅具有早发病例）显着相关，标记物 D12S75 和 D12S335 之间的多点 Lod 评分为 3.56，P = 5.2 x 10（-5）。

Celedon 等人对来自 8 个哥斯达黎加哮喘谱系的 423 名非吸烟者进行了全基因组连锁分析（2007） 在染色体 12q24.31 上发现了与气道反应性连锁的证据（144 cM 处的最大多点 lod 得分为 3.79），观察到的连锁峰具有相对较窄的 1.5-lod 单位支持区间（142 至 147 cM）。

▼ 分子遗传学

在撒丁岛的创始人群体中，Balaci 等人（2007） 鉴定出 IRAKM（604459） 是他们发现的与染色体 12q13-q24 连锁的基因，并表明它与早发性持续性哮喘有关。 他们定义了保护性和易感性 SNP 单倍型，并在远交意大利人群中复制了关联。 IRAKM 内的三个标签 SNPS（rs11465955、rs1624395、rs1370128）足以识别保护性和易感性 SNP 单倍型。 风险单倍型（TAT） 与早发性持续性哮喘相关（46.0% 病例 vs 35.6% 对照），而野生型单倍型（CGC） 在病例中的出现频率低于对照（46.4% vs 56.8%）。 此外，对性别和年龄调整的单倍型效应的估计达到了 1.73 的风险单倍型优势比（95% CI 1.24-2.40），对疾病具有倍增效应。 对患者的序列分析发现了 IRAKM 编码区的突变，包括失活病变（604459.0001、604459.0002）。 两种失活突变均与易感风险单倍型共同遗传，并与早发性哮喘相关。 肺活检的免疫组织化学显示 IRAKM 在上皮细胞中高表达。 因此，IRAKM 参与了早发性持续性哮喘的发病机制。 作为 Toll 样受体（参见 601194）/IL1R（147810） 通路的负调节因子，IRAKM 是 NF-kappa-B（参见 164011）和炎症的主调节因子。 数据表明先天免疫系统过度激活与慢性气道炎症之间存在机制联系，并表明 IRAKM 是哮喘治疗干预的潜在目标。