蛋白质 C 缺乏导致的血栓形成倾向，常染色体隐性遗传; THPH4

蛋白质 C 缺乏症，常染色体隐性遗传
PROC 缺乏症，常染色体隐性遗传

蛋白 C 缺乏导致的常染色体隐性遗传性血栓形成倾向是由染色体 2q14 上的 PROC 基因（612283）纯合或复合杂合突变引起的。

另请参见蛋白 C 缺乏所致的常染色体显性血栓形成倾向（THPH3; 176860），这是一种由 PROC 基因杂合突变引起的等位基因疾病。

▼ 描述

由纯合子或复合杂合子 PROC 突变引起的常染色体隐性蛋白 C 缺乏症是一种血栓性疾病，可表现为严重的新生儿疾病或伴有迟发性血栓形成倾向的轻度疾病（Millar 等，2000）。

▼ 临床特征

Branson 等人（1983）报道了一名新生男婴患有顽固性暴发性紫癜，表现为大量皮下血栓形成。他的母亲患有杂合蛋白 C 缺乏症。这是首次发现蛋白 C 缺乏与弥散性血管内凝血（DIC）相关。

塞利格松等人（1984）研究了一个阿拉伯-以色列家庭，其中 2 个有第一代表亲父母的兄弟姐妹在新生儿期死于大量静脉血栓。父母和其他几位亲戚都是杂合子携带者，没有发生过血栓形成。

Marlar（1985）诊断出 5 名婴儿完全缺乏蛋白 C。主要症状是大量皮下血栓形成，通常在出生后 24 小时内开始。

彼得斯等人（1988）描述了一位患有新生儿暴发性紫癜和严重双侧玻璃体出血的患者。患者的蛋白 C 抗原水平降低，且活性水平无法检测到。输注新鲜冰冻血浆持续 8 个月。

格鲁波等人（1988）报道了一名儿童，新生儿时患有肾静脉血栓，6岁时患有髂股血栓。蛋白 C 水平和抗凝活性分别降至正常值的 47% 和 14%。一名 3 岁无症状同胞的 PROC 抗凝活性也有类似的降低。母亲患有 I 型蛋白 C 缺陷，免疫蛋白水平（59%）和抗凝活性（52%）相应降低，而父亲患有 II 型 PROCC 缺陷，免疫蛋白水平正常（102%），抗凝功能低下（50%）。电泳研究显示父亲和两个孩子的蛋白 C 异常。格鲁波等人（1988）得出结论，这些孩子是复合杂合子，患有从父母双方遗传的 2 种不同类型的 PROC 缺陷。

塔登纳姆等人（1989）报道了一个近亲家庭，其中 2 名成员患有纯合蛋白 C 缺陷。两人都在出生后第一年的后半段出现反复出现的快速消失的瘀斑性皮肤损伤、DIC 和静脉血栓形成。作者指出，纯合缺陷通常出现在新生儿期。通过频繁输注血浆或凝血酶原复合物并维持华法林实现了成功的治疗。

德雷福斯等人（1991）指出至少有 19 例危及生命的新生儿血栓和暴发性紫癜的病例已被描述。

冯等人（2010）报道了 2 名患有常染色体隐性遗传蛋白 C 缺乏症的姐妹，她们患有广泛的双侧脑室周围出血性梗塞，导致痉挛性脑瘫。姐姐在 20 个月大时出现皮质性视力失明、痉挛性截瘫和暴发性紫癜。妹妹在出生 3 天时出现呼吸暂停和多灶性癫痫发作。2岁时，她出现全面性发育迟缓、皮质性视力失明、痉挛性四肢瘫痪、癫痫和暴发性紫癜。两名同胞的神经影像学检查结果显示，姐姐的双侧脑髓内静脉血栓发生在妊娠 28 周以下，妹妹则在出生前后发生。实验室研究表明血浆蛋白 C 抗凝活性严重降低。

临床变异性

Melissari 和 Kakkar（1989）报道了 2 个不相关的家庭，其中 4 名成年人患有严重的蛋白 C 缺乏症，其蛋白 C 水平低于或等于正常血浆水平的 5%。第一家庭有新生儿死亡报告，但第二家庭没有报告。成年患者主要在二十岁出头出现血栓症状，其特点是反复出现浅、深髂股静脉血栓和肺栓塞。其他临床特征包括由大量肠系膜静脉血栓形成、海绵窦血栓形成、肾静脉血栓形成和阴茎异常勃起引起的全身性腹膜炎。第二个家庭中有5人死于血管内腹部血栓，年龄约为40岁。大量血栓栓塞发作与代偿性 DIC 综合征相关。

特里波迪等人（1990）报道了一个家系，其中 2 个蛋白 C 缺乏的纯合子具有同样低的蛋白 C 水平，患有轻度疾病。一名患者从 28 岁时开始出现复发性静脉血栓形成，另一名患者在 38 岁时尽管暴露于血栓危险因素，但仍无症状。对另外 13 个纯合子的审查揭示了高度可变的表型表达，作者将其细分为 2 组。在第一组中，来自 8 个亲属的受影响纯合子在出生时就出现了无法测量的蛋白 C 水平和危及生命的血栓形成，而 1 个亲属受影响的纯合子的蛋白 C 水平非常低，并且在大约 10 个月大时才出现血栓形成。在第二组 4 个亲属中，纯合子的基因非常低，但可测量，蛋白 C 水平下降，并存活至成年，有中度严重血栓形成史。特里波迪等人（1990）指出，他们家族的研究结果表明，低于 10% 的蛋白 C 水平与血栓形成阴性史相一致，不仅在新生儿期，而且在成年期也是如此。这些结果表明，需要其他因素相互作用才能使某些纯合子中的缺陷完全临床外显。

▼ 临床管理

Marlar（1985）指出，用肝素、抗血小板药物或两者同时治疗受影响的婴儿是无效的。唯一成功的治疗方法是使用新鲜冰冻血浆或 IX 因子浓缩物替代蛋白 C。

Dreyfus 等人在一名患有纯合蛋白 C 缺乏症的中国新生儿中进行了研究（1991）发现浓缩蛋白 C 的长期治疗具有良好的耐受性。

穆勒等人（1996）描述了在纯合蛋白 C 缺乏婴儿中成功使用蛋白 C 浓缩物 8 个月，直到开始口服抗凝治疗。通过单克隆抗体纯化的蛋白 C 浓缩物的出现可以特异性替代蛋白 C，从而避免使用新鲜冰冻血浆导致的液体超负荷问题。闭塞水胶体绷带对于局部治疗皮肤损伤是有效的。

安吉利斯等人（2001）报道了一名纯合子蛋白 C 缺乏症患者的整体异位辅助肝和双侧肾移植。

▼ 分子遗传学

在 9 名患有严重常染色体隐性遗传蛋白 C 缺乏症的无亲缘关系的患者中，Millar 等人（2000）鉴定了13种不同的双等位基因突变，包括PROC基因中的8种新突变（参见例如612283.0004）。

▼ 基因型/表型相关性

Millar 等人（2000）发现9名严重隐性蛋白C缺乏症患者的血浆蛋白C活性水平在1%至8%之间，但残余酶活性与临床血栓形成之间并没有明确的相关性。几位蛋白质活性为 0 至 1% 的患者患有新生儿暴发性紫癜，但 1 名蛋白质活性为 1% 的患者直到 11 岁时才出现血栓形成。相反，一名蛋白质活性为 8% 的患者出现新生儿症状。然而，活性为 8% 的患者也被发现是 V 因子 Leiden（612309.0001）突变的纯合子，这可能影响临床表型的严重程度。另一名具有 1% 蛋白 C 活性和 V 因子 Leiden 突变杂合性的患者患有严重的致命新生儿病程。