突触融合蛋白 11; STX11

HGNC 批准的基因符号：STX11

细胞遗传学位置：6q24.2 基因组坐标（GRCh38）：6:144,139,963-144,191,939（来自 NCBI）

▼ 描述

STX11 基因编码突触融合蛋白-11，一种参与囊泡胞吐作用的蛋白质。突触融合蛋白-11 包含一个 C 端 SNARE 结构域（Muller 等人，2014 年总结）。SNARE 蛋白在调节供体膜和靶膜之间的细胞内蛋白转运中发挥作用。该对接和融合过程涉及特定囊泡-SNARE（例如，VAMP，603177）与特定同源靶标-SNARE（例如，SNAP23，602534）的相互作用（Valdez 等人总结，1999）。

▼ 克隆和表达

Advani 等人（1998）和唐等人（1998）通过在 EST 数据库中搜索与其他突触蛋白序列相似的克隆，鉴定了人类突触蛋白 11。两个小组都发现 STX11 编码一种推导的 287 个氨基酸的蛋白质，具有几个预测的卷曲螺旋结构域。与大多数膜相关蛋白不同，STX11 缺乏疏水结构域，但含有富含半胱氨酸的 C 末端。与 SNAP25（600322）一样，STX11 可以通过棕榈酰化半胱氨酸锚定到膜上。通过 Northern blot 分析，Tang 等人（1998）鉴定了 2 个大约 0.8 和 1.7 kb 的 STX11 转录本，它们在心脏和胎盘中特别丰富，并且在其他组织中可检测到低水平，但在大脑中却检测不到。

Valdez 等人使用酵母 2-杂交系统以 SNAP23 为诱饵筛选人 B 淋巴细胞 cDNA 文库（1999）克隆了STX11。他们确定 STX11 的分子量为 35 kD，尽管缺乏传统的跨膜结构域，但它是一种完整的膜蛋白。转染的和内源的 STX11 在体外和体内均与 SNAP23 结合。STX11 与 6-磷酸甘露糖共定位于晚期内涵体和跨高尔基体网络上。免疫荧光显微镜显示，当STX11 C末端的半胱氨酸簇被删除时，点状细胞内结构与野生型蛋白没有差异，这表明STX11在细胞内膜上的靶向和保留并不完全依赖于富含半胱氨酸结构域中的氨基酸。

▼ 基因结构

STX11 基因由 2 个外显子组成，覆盖 37 kb 的基因组间隔（Zur Stadt et al., 2005）。

▼ MUNC18-2（STXBP2; 601717）或 STX11 中的基因功能突变会消除细胞毒性 C 淋巴细胞（CTL）和自然杀伤（NK）细胞的细胞毒性，从而导致免疫缺陷（参见分子遗传学）。Hackmann 等人使用纯化的重组蛋白（2013）表明人类 MUNC18-2 和 STX11 直接相互作用，并且 STX11 的 NHABC 结构域促进了相互作用。作者提供的证据表明，在缺乏 STX11 的情况下，STX3（600876）可以与激活的 NK 细胞中的 MUNC18-2 相互作用，以补偿细胞毒性所需的缺失步骤。同样，MUNC18-1（STXBP1；602926）可能补偿了 MUNC18-2 的损失，因为 MUNC18-1 在人类 CTL 和 NK 细胞中表达，并与 STX3 和 STX11 相互作用。

▼ 分子遗传学

家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（FHL；267700）是一种常染色体隐性遗传疾病，表现为巨噬细胞和 T 淋巴细胞活化的严重高炎症综合征。祖尔施塔特等人（2005）通过纯合性作图将 FHL 的一种形式（FHL4; 603552）对应到染色体 6q24。他们在 STX11 基因中发现了一个 5 bp 缺失（605014.0001）、一个大基因组缺失（605014.0002）和一个无义突变（Q268X; 605014.0003），该突变对应到 6q24 区域。

Zur Stadt 等人在对 63 名不同地理来源的不相关 FHL 患者进行的突变分析中（2006）在 STX11 基因中发现了 6 个突变，全部发生在库尔德裔患者中。

山本等人（2005）排除了 30 名日本 FHL 患者的 STX11 基因突变。

拉德等人（2006）分析了来自 28 个无关家庭的 34 名 FHL 患者的 STX11 基因，其中 PRF1（170280）突变已被排除，其中包括 Zur Stadt 等人先前报道的 2 个家庭（2005）。他们分别在土耳其兄妹和无关的土耳其男孩中鉴定出 5 bp 缺失和 Q268X 突变的纯合性。他们指出，迄今为止，来自 8 个土耳其家庭的 13 个人已被证明携带 STX11 突变。

Muller 等人在 3 名无关的巴基斯坦 FHL4 儿童中，每名儿童均由近亲父母出生（2014）鉴定了 STX11 基因中的纯合错义突变（L58P; 605014.0004）。与对照组相比，其中 1 名患者的外周血细胞（包括 NK 细胞）显示 STX11 蛋白水平显着降低。HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，突变型 L58P 蛋白得到表达，但不与 STXBP2 结合（601717）。相比之下，C 端 Q268X 突变蛋白（605014.0003）并未表现出与 STXBP2 的结合受损。穆勒等人（2014）表明与 STXBP2 的结合受损可能导致突变型 L58P STX11 蛋白的降解。这些患者在婴儿期或幼儿期就出现高炎症状态的临床和实验室证据。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：.

0001 噬血细胞性淋巴组织细胞增多症，家族性，4
STX11，5-BP DEL
Zur Stadt 等（2005）在土耳其库尔德裔大家族中鉴定出 STX11 基因外显子 2 中 5 个核苷酸（369_370delAG、374_376delCGC）的纯合缺失，作为家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的基础（FHL4; 603552）。5 个碱基对的全部删除导致移码并在 59 个改变的残基（Val124fsTer60）后提前终止。在另外 2 个库尔德血统家族中也发现了这种突变。拉德等人（2006）指出，库尔德大家庭的一位兄弟在诊断 FHL 6 年后出现了骨髓增生异常综合征；两兄弟未经特殊治疗均获得了一年多的缓解。

Rudd 等人在患有家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的土耳其兄妹中（2006）鉴定了 369_370delAG 和 374_276delCGC 突变的纯合性。两个孩子都有严重的精神运动障碍，女孩 14 个月大时因发烧和咳嗽在家中死亡。

.0002 家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症，4
STX11，19.2-KB DEL
在患有家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的库尔德裔土耳其家庭的受影响成员中（FHL4；603552），Zur Stadt 等人（2005）鉴定出 STX11 基因中 19,189 个碱基对的缺失，包括部分内含子 1 和整个编码区。

.0003 噬血细胞性淋巴组织细胞增多症，家族性，4
STX11，GLN268TER
在 2 个库尔德裔土耳其家庭中，患有家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（FHL4；603552），Zur Stadt 等人（2005）鉴定了 STX11 基因第 802 位核苷酸处的 C 到 T 转换，导致 gln268（Q268X）过早终止。拉德等人（2006）指出，Zur Stadt 等人报告的其中一个家庭中的一名女孩（2005）已患上急性髓性白血病，但在撰写本文时还活着，并且 AML 和 FHL 已得到缓解。

Rudd 等人在一名患有家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的土耳其男孩中（2006）鉴定了 Q268X 突变的纯合性。这名男孩在没有特殊治疗的情况下病情得到了一年多的缓解，但在 12 岁时因大出血死亡。

.0004 噬血细胞淋巴组织细胞增多症，家族性，4
STX11，LEU58PRO
Muller 等人在 3 名患有家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（FHL4；603552）的无关巴基斯坦儿童中，每名儿童均由近亲父母出生（2014）在 STX11 基因中发现了纯合的 c.173T-C 转变，导致保守 N 端 Habc 结构域的第一个 α 螺旋发生 leu58 到 pro（L58P）的取代。所有父母均未受到突变影响，并且都是杂合子。与对照组相比，其中 1 名患者的外周血细胞（包括 NK 细胞）显示 STX11 蛋白水平显着降低。HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，突变型 L58P 蛋白得到表达，但不与 STXBP2 结合（601717）。相比之下，C 端 Q268X 突变蛋白（605014.0003）并未表现出与 STXBP2 的结合受损。穆勒等人（2014）表明与 STXBP2 的结合受损可能导致突变型 L58P STX11 蛋白的降解。这些患者在婴儿期或幼儿期就出现高炎症状态的临床和实验室证据。静息的患者 NK 细胞表现出溶解活性缺陷和脱颗粒受损。其中一名患者还携带UNC13D基因杂合P271S变异（608897）（白种人中频率为0.001）和UNC13D基因纯合R928C变异（白种人中频率为0.01）；该患者发病最早，为 2 个月大。