丙酮酸脱氢酶磷酸酶催化亚基 1; PDP1

蛋白质磷酸酶，镁依赖性，2C；PPM2C
蛋白磷酸酶，镁依赖性，2，催化亚基丙酮酸
脱氢酶磷酸酶；PDP1
丙酮酸脱氢酶磷酸酶，催化亚基；PDPC

HGNC 批准的基因符号：PDP1

细胞遗传学位置：8q22.1 基因组坐标（GRCh38）：8:93,916,923-93,926,068（来自 NCBI）

▼ 说明

丙酮酸脱氢酶磷酸酶（PDP）是一种 Mg（2+）依赖性和 Ca（2+）刺激的蛋白丝氨酸磷酸酶，可催化线粒体丙酮酸脱氢酶多酶复合物（PDHC）的去磷酸化和伴随的重新激活。牛 PDP 是一种异二聚体，由表观分子量约为 50 kD 的催化亚基（PPM2C）和约 97 kD 的黄素蛋白亚基组成（Lawson 等，1993）。

▼ 克隆和表达

Lawson 等人（1993）分离并组装了牛 PPM2C 的全长 cDNA，作者将其称为 PDPc。使用纯化的重组牛 PPM2C，他们证明牛丙酮酸脱氢酶复合物的活性是镁依赖性和钙刺激的。Northern 印迹分析在牛心脏、大脑和肺中检测到 PPM2C 转录本。

黄等人（1998）克隆了大鼠 PPMC2，他们将其称为 PDP1。推导的 538 个氨基酸的蛋白质包含一个 71 个氨基酸的 N 端线粒体靶向序列，后面是催化结构域。切割后，由 467 个氨基酸组成的成熟蛋白质的计算分子量约为 52.6 kD。通过EST数据库检索，Huang等人（1998）发现了几个与人类 PPMC2 相对应的 EST。蛋白质印迹分析检测到从大鼠骨骼肌纯化的线粒体部分中PPMC2的主要表达，从大鼠肝脏和小鼠脂肪细胞系纯化的线粒体部分中的表达要低得多。

▼ 测绘

国际辐射混合定位联盟将 PPM2C 基因定位到 8 号染色体（SHGC-24323）。

▼ 基因功能

Huang 等（1998）发现重组大鼠 Pdp1 和 Pdp2（615499）对丙酮酸脱氢酶复合物表现出高度特异性，而对相关线粒体多酶复合物、支链 α-酮酸脱氢酶则几乎没有活性（参见 608348）。然而，磷酸酶表现出显着不同的动力学和对辅因子的依赖性。Pdp2 对 Mg（2+）的敏感性比 Pdp1 低近 10 倍，并且只有 Pdp1 受 Ca（2+）调节。Pdp2 还表现出对精胺的敏感性，而这对 Pdp1 没有影响。

▼ 分子遗传学

Maj 等人（2005）在 2 个患有丙酮酸脱氢酶磷酸酶缺陷的兄弟（PDHPD; 608782）中发现 PDP1 基因纯合突变（605993.0001）。

Cameron 等人发现，一名因丙酮酸脱氢酶磷酸酶缺乏而患有乳酸性酸中毒的女婴在 6 个月大时因急性呼吸窘迫而死亡（2009）鉴定了 PDP1 基因中无义突变的纯合性（605993.0002）。

Bedoyan 等人对一名患有 PDHPD 的 7 岁西班牙裔男孩进行了研究（2019）鉴定了 PDP1 基因（605993.0002）中 1 bp 重复的纯合性。患者成纤维细胞和淋巴细胞中活化和失活的丙酮酸脱氢酶复合物活性均较低，而二氢硫辛酰胺（E3）活性正常。Bedoyan 等人发现，患者成纤维细胞中的支链 2-酮酸脱氢酶（BCKDH）活性也降低（2019）假设 PDHC 和 BCKDH 中的 PDP1 可能具有共同的调节功能。

▼ 等位基因变体（3 个选定示例）：

.0001 丙酮酸脱氢酶磷酸酶缺乏症
PDP1、3-BP DEL、LEU213DEL
Maj 等人在 2 个土耳其裔兄弟中发现了丙酮酸脱氢酶磷酸酶缺乏症（PDHPD; 608782）（2005）发现 PDP1 基因中 3 bp 缺失的纯合性是导致该疾病的原因。该缺失从蛋白质的 213 位去除了进化上保守的亮氨酸残基。该蛋白的重组版本激活纯化 PDHC 的能力大大降低（低于 5%）。患者成纤维细胞中 PDP1 稳态水平的降低加上突变型 PDP1 的低催化活性导致天然 PDHC 活性降低，但这可以通过添加重组野生型 PDP1 来纠正。

.0002 丙酮酸脱氢酶磷酸酶缺乏症
PDP1、GLU93TER
在一名因丙酮酸脱氢酶磷酸酶缺乏症（PDHPD; 608782）导致乳酸性酸中毒的女婴中，该婴儿的父母为巴基斯坦近亲，Cameron 等人（2009）鉴定了 PDP1 基因中 277G-T 颠换的纯合性，导致 glu93-to-ter（E93X）取代。未受影响的父母都是突变杂合子。患者的天然 PDHC 活性仅部分降低；成纤维细胞线粒体的蛋白质印迹分析显示 PDP1 蛋白完全缺失，PDP2（615499）同工型水平正常，表明后者部分补偿。6个月大时，患者出现急性呼吸窘迫并死亡；没有进行尸检。

.0003 丙酮酸脱氢酶磷酸酶缺乏症
PDP1, 1-BP DUP, 575T
在一名患有丙酮酸脱氢酶磷酸酶缺乏症（PDHPD; 608782）的 7 岁西班牙裔男孩中，Bedoyan 等人（2019）鉴定了 PDP1 基因中 1 bp 重复（c.575dupT）的纯合性，预计会导致移码和提前终止（Leu192PhefsTer5）。该突变是通过对一组与丙酮酸代谢相关的 23 个基因进行新一代测序发现的，并通过桑格测序得到证实。父母被证实是突变携带者。患者成纤维细胞中不存在 PDP1 蛋白表达。患者成纤维细胞和淋巴细胞中活化和失活的丙酮酸脱氢酶复合物活性均较低，而二氢硫辛酰胺（E3）活性正常。