胰腺转录因子 1，α 亚基； PTF1A

PTF1-p48

HGNC 批准的基因符号：PTF1A

细胞遗传学定位：10p12.2 基因组坐标（GRCh38）：10:23,192,312-23,194,245（来自 NCBI）

▼ 克隆和表达

PTF1A 基因编码 48 kD 的基本螺旋-环-螺旋蛋白，它是三聚体胰腺转录因子-1（PTF1）的序列特异性 DNA 结合亚基（Krapp 等人（1996, 1998））。克拉普等人（1996）克隆了PTF1A基因。

▼ 基因功能

胰腺发育始于胚胎前肠内胚层特定位点的芽形成。川口等人（2002）在小鼠体内使用基于重组的谱系追踪表明 Ptf1a（也称为 PTF1-p48）在早期阶段在胰管、外分泌和内分泌细胞的祖细胞中表达，而不是像之前描述的那样是外分泌特异性基因（Krapp 等，1996；Adell 等，2000；Rose 等，2001）。此外，Ptf1a 的失活会改变胰腺祖细胞的特征，使其后代在十二指肠上皮（包括其干细胞区室）中增殖并采取十二指肠上皮的正常命运。Kawaguchi 等人提出，Ptf1a 支持所有 3 种胰腺细胞类型的前体细胞的规范，这与他们的建议一致（2002）发现 Pdx1（600733）是一种胰腺形成所必需的基因，在 Ptf1a 顺式调控序列的控制下，基于转基因的表达可以恢复 Pdx1 缺失小鼠的胰腺组织，而这些小鼠由于器官发生早期停滞而缺乏成熟的外分泌和内分泌细胞。川口等人的实验（2002）提供的证据表明 Ptf1a 表达与未分化前肠内胚层获得胰腺命运特异性相关。

马井等人（2007）发现在小鼠早期胰腺发育过程中，Ptf1a 在稳定的三聚体 DNA 结合 PTF1 复合物中与 Rbpj（RBPSUH; 147183）相互作用。随着腺泡细胞开始发育，Rbpj 被 Rbpjl 取代，Rbpjl 是组成型活性的、胰腺限制性的 Rbpj 旁系同源物，并且 Rbpjl 是 PTF1 复合物的直接靶标。在腺泡细胞发育开始时，当 Rbpjl 基因首次被诱导时，含有 Rbpj 的 PTF1 复合物与 Rbpjl 启动子结合。随着发育的进行，Rbpjl逐渐取代了与Rbpjl启动子结合的PTF1复合物中的Rbpj，并出现在其他腺泡特异性基因（包括分泌性消化酶基因）启动子上的PTF1复合物结合位点上。引入无法结合 Rbpj 的 Ptf1a 突变体，截断了未成熟阶段的胰腺发育，

▼ 分子遗传学

胰腺和小脑发育不全

患有永久性新生儿糖尿病（PNDM；参见 606176）的个体通常在出生后 3 个月内出现并需要胰岛素治疗。PNDM 在表型和遗传上均具有异质性。通过全基因组连锁搜索，Sellick 等人（2003）在巴基斯坦近亲家族中鉴定了 10p13-p12.1 上的一个基因座，该基因座涉及与胰腺和小脑发育不全相关的 PNDM（PACA; 609069）（Hoveyda 等人，1999）。与特定单核苷酸多态性（SNP）标记的联系通过微卫星标记得到证实，并在分离出相同表型的北欧血统的第二个家族中得到复制。塞利克等人（2004）根据它们在人或小鼠胰腺和小脑组织中的表达以及隐含的生物学功能，选择了对应到连锁区域的3个基因用于候选基因筛选。这 3 个基因是 PIP5K2A（603140）、PTF1A 和 CACNB2（600003）。塞利克等人（2004）将 PTF1A 基因中的突变 886C-T（607194.0001）和 705insG（607194.0002）确定为引起疾病的序列变化。两种突变均导致表达的 PTF1A 蛋白 C 末端截短为基本螺旋-环-螺旋结构域。使用最小 PTF1A 缺失突变体的报告基因研究表明，缺失区域定义了一个对于蛋白质功能至关重要的新结构域。已知 PTF1A 在哺乳动物胰腺发育中发挥作用；受影响个体的临床表型表明该蛋白质也是小脑神经发生的关键调节因子。塞利克等人（2004）通过对 Ptf1a -/- 小鼠的详细神经病理学分析证实了 PTF1A 在正常小脑发育中的重要作用。

孤立性胰腺发育不全

Weedon 等人通过对来自不相关的多重近亲家族的 2 个先证者进行全基因组测序，将分离的胰腺发育不全对应到染色体 10p12（PAGEN2; 615935）（2014）在两名患者中鉴定出相同变异的纯合性：10 号染色体上 g.23508437（GRCh37）处的 AG 转变，位于 PTF1A 基因下游约 25 kb 处，位于约 400 bp 的进化保守区域内。使用 PAGEN 对另外 19 名先证者中的这种假定的胰腺发育增强剂进行测序，发现 10 名患有孤立性胰腺发育不全的先证者中的 7 名以及 1 名患有致命性胆汁淤积性肝衰竭的患者中存在隐性突变。总体而言，来自叙利亚、黎巴嫩、库尔德和土耳其血统的 6 个不相关家庭的 9 名受影响个体对于相同的 10 号染色体突变 g.23508437A-G 是纯合的，作为共享 1.2 Mb 单倍型的一部分。此外，来自巴基斯坦的一名散发患者的g.23508363A-G是纯合子；一名来自德国的散发患者为g.23508365A-G和g.23508446A-C复合杂合子；2 个阿拉伯同胞的 7.6 kb 缺失是纯合的，其中包括整个推定的增强子。最后，一位患有胰腺发育不全并伴有致命性胆汁淤积性肝衰竭的散发性哥斯达黎加患者的 g.23508302A-G 是纯合子。对父母和同胞的测试表明，突变与糖尿病和外分泌功能不全存在共分离，并且在 299 名对照者、1000 基因组计划数据库的 1,092 名个体或 dbSNP（版本 137）数据库中未发现任何突变。功能分析表明，大约 400 bp 的区域在人胚胎胰腺祖细胞中充当 PTF1A 的发育增强子，并且 6 个突变消除了增强子活性：其中 3 个碱基取代突变破坏了 FOXA2（600288）的结合位点，1 个破坏了 PDX1（600733）的结合位点，而剩余的点突变破坏了小鼠胰腺中存在的未表征的序列特异性 DNA 结合蛋白的亲和力。祖先。Amberger（2014）指出 Weedon 等人发现的突变（2014）位于 C10ORF115（一种长非编码 RNA）内。而其余的点突变破坏了小鼠胰腺祖细胞中存在的未表征的序列特异性 DNA 结合蛋白的亲和力。Amberger（2014）指出 Weedon 等人发现的突变（2014）位于 C10ORF115（一种长非编码 RNA）内。而其余的点突变破坏了小鼠胰腺祖细胞中存在的未表征的序列特异性 DNA 结合蛋白的亲和力。Amberger（2014）指出 Weedon 等人发现的突变（2014）位于 C10ORF115（一种长非编码 RNA）内。

▼ 等位基因变体（3 个选定示例）：

.0001 胰腺和小脑发育不全
PTF1A、ARG296TER
在 Hoveyda 等人描述的患有胰腺和小脑发育不全/发育不全的巴基斯坦近亲家族中（PACA；609069）（1999），塞利克等人（2004）证明 PTF1A 基因外显子 2 中的 886C-T 转换导致无义突变（arg296 停止；R296X）。该突变导致表达蛋白 C 端 32 个氨基酸被截短。所有受影响个体的循环胰岛素和 C 肽水平都是可测量的，尽管水平非常低。

.0002 胰腺和小脑发育
PTF1A，1-BP INS，705G
在北欧血统的近亲家庭中，Sellick 等人（2004）证明，一名患有胰腺和小脑发育不全/发育不全的患者（PACA；609069）在 PTF1A 基因的外显子 1 中插入单碱基对（705insG）是纯合子，导致移码突变（Pro236fsTer270）和 PTF1A 蛋白在密码子 270 处截短。对该患者的详细尸检未发现胰腺组织的迹象。此外，在乳头处，只有胆总管，乳头周围没有内分泌或外分泌胰腺组织的迹象。所有受影响个体的循环胰岛素和 C 肽水平都是可测量的，尽管水平非常低。

.0003 胰腺和小脑发育不全
PTF1A, 24-BP DEL, NT437
在一名男婴中，健康的表亲沙特父母的第一个孩子，患有胰腺和小脑发育不全（PACA; 609069），Al-Shammari 等人（2011）在 PTF1A 基因中发现了一个纯合缺失（437_460del），导致移码和蛋白质过早终止（Ala146_Arg154delfsTer115）。预计该突变会去除 C 末端结构域以及螺旋-环-螺旋结构域，从而使蛋白质失活。