过度水合遗传性造口细胞增多症； OHST

• OHS
• 钾钠紊乱症

有证据表明过度水合遗传性口细胞增多症（OHST） 是由 6p12 染色体上的 RHAG 基因（180297） 杂合突变引起的。

▼ 说明

过度水合遗传性口细胞增多症是一种不同程度代偿性的大细胞溶血性贫血，其严重程度波动，其特征是循环红细胞在外周血涂片上明显具有狭缝状透明物（气孔）。OHST 红细胞表现出阳离子泄漏，导致细胞 Na+ 含量升高，K+ 含量降低，在乌巴因敏感的 Na（+）-K（+） ATP 酶活性可能代偿性增加的情况下，乌巴因抗性阳离子泄漏通量增加，以及红细胞膜上的气孔蛋白/EBP7.2（EBP72; 133090） 的年龄依赖性损失。临床上，OHST 患者表现出红细胞水合过度和温度依赖性红细胞阳离子渗漏。泄漏的温度依赖性是“单调的”并且具有陡峭的斜率，反映了 37 摄氏度时的非常大的泄漏（Bruce 的总结，

有关遗传性口细胞增多症的临床和遗传异质性的讨论，请参阅 194380。

▼ 临床特征

洛克等人（1961）描述了一种与溶血性贫血相关的“新的”遗传性红细胞异常。他们将其称为口形红细胞增多症，因为红细胞中出现浅色带。红细胞的存活时间缩短，渗透脆性增加。在染色制剂中，口细胞是单凹的，具有狭缝状而不是中央苍白的圆形区域。很明显，以口形细胞增多症和溶血性贫血为表现的疾病不止一种。在洛克等人报道的家庭中（1961）、Mabin 和 Chowdhury（1990） 以及 Barton 等人（2003） 描述了一名成人因细小病毒感染而死亡的溶血性再生障碍性危象。巴顿等人（2003）讨论了与耶和华见证人教派成员出于宗教原因反对输血有关的管理问题。

Meadow（1967） 研究了一名 5 岁女孩，她在 3.75 岁时就出现反复发作的黄疸，每次之前都会出现咳嗽、发烧和不适。检查发现，女孩面色苍白，轻微黄疸，脾脏明显肿大，肝中度肿大；她患有贫血，网织红细胞占 30%，血涂片中也存在球形红细胞。她接受了脾切除术，组织学符合先天性溶血性贫血。术后她继续贫血，伴有网织红细胞增多和红细胞外观异常，并且偶尔出现黄疸。5 岁时的血涂片显示有口细胞增多，一些涂片中的口细胞数量高达 30% 至 40%。Meadow（1967） 指出，这是第四例报道的口细胞先天性溶血性贫血病例；然而，注意到该患者以及 Lock 等人描述的 2 例病例中最初没有发现口细胞的存在（1961）、Meadow（1967） 提出这种情况可能并不像其文献所表明的那样罕见。

Zarkowsky 等人在患有溶血性贫血的儿童中（1968） 发现红细胞中钠含量高（每升 100 毫当量），钾含量低（每升 40 毫当量）。脾切除术是有益的。父母都是匈牙利血统。他们和一名女性同胞的血液检查正常。

Oski 等人在连续 3 代的 3 名雄性中（1969） 发现溶血性贫血、口红细胞增多以及红细胞脆性增加。老年细胞的密度低于年轻细胞，并且钠含量高/钾含量低。

门泽尔等人（1975） 研究了一名患有遗传性口红细胞增多症和严重溶血性贫血的葡萄牙血统 6 岁男孩的红细胞，该男孩表现为黄疸、高胆红素血症、慢性贫血和肝脾肿大，并在 4.5 岁时接受了脾切除术。血涂片显示脾切除前有 10% 至 15% 的口细胞，脾切除后增加至 75%。新鲜红细胞和孵育红细胞的渗透脆性均大大增加。可变形性降低，铁动力学研究表明这些刚性细胞被脾脏隔离。患者的高钠/低钾红细胞对钠和钾均具有明显的通透性，并且主动阳离子转运超过正常值的 10 倍，并通过糖酵解类似程度的增加来维持。缺乏葡萄糖，细胞迅速肿胀并溶解；门泽尔等人（1975） 指出，长期滞留在脾脏的酸性、低血糖区域会在体内重现这些不利事件。尽管有证据表明持续溶血，但脾切除术后红细胞存活率有所改善。男孩的父母和 4 名同胞临床和血液学均正常，红细胞 Na+ 和 K+ 浓度正常。

门泽尔等人（1976） 发现遗传性口细胞增多症的阳离子渗透性的极端缺陷可以通过双功能亚氨酸酯、己二酰二甲酯在体外得到纠正。恢复正常渗透性后，膜刚性、形态、细胞阳离子和水含量也得到纠正。绵羊的红细胞钾和钠浓度存在多态性。所谓的LK羊是低钾高钠的，而HK羊则相反。低钾比高钾占优势。在人类中还没有发现完全类似的情况（参见 Lush 的评论，1966）。

兰德等人（1982） 在 2 名高钠/低钾红细胞患者中发现带 7 膜蛋白（stomatin；133090）缺失，其中 1 名是 Mentzer 等人最初研究的葡萄牙男孩（1975）。他们专注于正常红细胞膜的 28 kD 成分。

埃伯等人（1989） 研究了 4 名遗传性口细胞增多症患者的红细胞膜组成，其中包括 Schroter 等人之前报道的一名 22 岁母亲（1981） 和她受影响的 2 岁女儿，一名 24 岁的匈牙利男子最初由 Zarkowsky 等人描述（1968），以及 Bienzle 等人先前报道的一名 23 岁德国男子（1975）。所有 4 名患者均表现出先天性溶血性贫血和脾肿大，其中 3 名成人在脾切除后病情部分改善。血液学显示口红细胞增多，血红蛋白低，网织红细胞计数升高，平均红细胞体积（MCV）、平均红细胞血红蛋白（MCH）、平均红细胞血红蛋白浓度（MCHC）和高钠/低钾红细胞升高。所有 4 名患者的凝胶电泳均显示完全不存在相同的 28-kD 整合蛋白 7。Lande 等人发现 2 名患者缺乏 2（1982）；埃伯等人（1989）提出，缺乏stomatin可能是遗传性stomatocytosis的一个统一特征。

银等人（2004）描述了一个突尼斯近亲父母所生的男孩，患有严重的多系统疾病，包括新生儿起病的红细胞生成障碍性铁粒幼细胞性贫血、伴有肌张力低下和抽搐的神经系统发育迟缓、失盐性肾病、慢性水样腹泻、伴有线粒体功能障碍的乳酸酸中毒、头发脆弱、高丙种球蛋白血症、伴有间歇性转氨酶血症的脂肪肝和终末期肺纤维化。该男孩共有 5 个兄弟姐妹，男女皆有；2 名死产，另外 2 名出生时患有胎儿水肿，但寿命很短。一位姐妹还活着，而且活得很好。Argent 等人描述了该患者的严重红细胞缺陷（2004） 促使他们对红细胞膜进行 SDS 凝胶分析，结果显示 32 kD 处的“条带 7”存在缺陷。对编码stomatin的基因的分析揭示了一系列以外显子3为中心的复杂的异常剪接形式，大多数缺失了外显子2的部分或全部、外显子3的全部以及外显子4的部分或全部。Argent等人（2004） 没有发现基因组损伤来解释异常剪接形式，并且亲本 DNA 分析也没有发现异常。该患者的红细胞异常包括明显的异形红细胞增多、一些口红细胞、多色性、红细胞大小不等、一些分裂红细胞、靶细胞和带有嗜碱性颗粒的红细胞。他从出生起就依赖输血。2.5 岁时，他的醛固酮和肾素（179820） 以及铁蛋白（见 134790） 持续偏高。银等人（2004） 指出该患者的多系统病理学不符合任何先前描述的综合征。尽管该疾病在临床上与 OHST 不同，

莫尔等人（1989）报道了一名患有溶血性贫血的法国男孩，他表现出面色苍白、间歇性黄疸、呼吸道感染和腹痛。血液学显示口细胞数量为 15% 至 20%，红细胞体积显着增加，网织红细胞计数增加。6 岁时，他接受了脾切除术，部分纠正了贫血，但大红细胞增多症和网织红细胞计数持续增加。渗透阻力和密度降低，但等渗变形未改变。与对照组相比，红细胞 Na+ 高、K+ 低，膜带 7 减少 72%。莫尔等人（1989） 排除了冷冻水细胞增多症（185020） 的诊断，因为冷藏后渗透角细胞梯度曲线没有显着变化。先证者已故的父亲显然也受到了影响：他在 14 岁时接受了脾切除术，并患有持续性贫血和大红细胞症。他死于基底动脉栓塞。先证者的母亲和一个兄弟没有症状，血液学分析显示没有异常。

Kanzaki 和 Yawata（1992） 研究了 44 名红细胞膜脂质正常的遗传性口细胞增多症患者的临床异质性和红细胞膜蛋白带 7 在膜转运中的作用。根据钠流入程度，这些患者被任意分为 3 种表型：I 型遗传性口形细胞增多症，钠流入明显增加；II 型，Na 内流适度增加；III 型，Na 内流正常。三组的贫血和黄疸程度几乎相同。大约三分之一的病例（14/44）没有表现出明显的溶血，即使有明显的口细胞增多。I 型细胞水合异常（MCV = 119.6），但 II 型和 III 型细胞水合正常（MCV = 98.2 和 94.1）。

胡皮等人（1991） 观察到一名妊娠 31 周出生的女婴出现明显的口红细胞增多症，该女婴表现出严重的溶血性贫血和高胆红素血症，并进行了换血治疗。母亲还患有先天性口形细胞增多症。

在回顾遗传性口腔细胞增多症和口腔素时，斯图尔特等人（1993） 定义了遗传性球形红细胞增多症的两种常见形式：“过度水合”和“脱水”。尽管气孔蛋白（一种充当通道调节剂的整合膜蛋白）在“过度水合”形式中存在缺陷，但 Northern 印迹显示存在正常大小的 mRNA，并且患者 RNA 的 RT-PCR 测序仅显示保守的第三碱基位置变化（Stewart 和 Argent，1992），可能反映了多态性。卡雷拉等人（1998） 将遗传性干细胞增多症（194380） 称为脱水遗传性口细胞增多症（DHS）；他们将这里讨论的疾病称为过度水合遗传性口细胞增多症（OHST）。细胞的水合状态反映了Na对K的相对渗透性。

弗里克等人（2003） 研究了来自 2 个先前报道的 OHST 家族的受影响个体的红细胞膜气孔素水平（Lock 等人，1961；Meadow，1967）。Fricke 等人使用抗stomatin 抗体（2003）发现这些患者的一些红细胞中存在stomatin，流式细胞术分析表明年轻的细胞有更多的stomatin。免疫细胞化学和蛋白质印迹显示，在 OHST 患者中，该蛋白存在于脾、肝、中性粒细胞、血小板、单核细胞和约 50% 的外周淋巴细胞中，其分布与对照组相同。此外，这些患者的stomatin基因序列未见明显异常。弗里克等人。

弗里克等人（2004） 报告了一名索马里裔女性患者和一名法国男性 OHST 患者，以及一名受影响的西班牙裔母亲和 2 名儿童。红细胞分析显示，所有 5 名受影响个体的细胞内 Na+ 均升高，而 K+ 则相应降低。与对照相比，来自所有 3 个家族的先证者在 37 摄氏度时 K+ 泄漏增加了 20 倍以上，且具有简单的单调温度依赖性。然而，索马里患者的 NaK 泵加速度仅为正常值的 3 倍左右，而法国患者的 NaK 泵加速度为正常值的 15 倍（西班牙裔先证者未测量 NaK 泵速率）。患者红细胞中并非完全不存在造口素，但存在不同水平，例如，索马里患者为正常值的 23%，法国患者为 5.6%，而法国患者为 3.4%，而法国患者为 15%。先前报道的 Stockport（Lock et al., 1961） 和 Brighton（Meadow, 1967） 患者中为 7%。免疫细胞化学显示，法国和西班牙先证者中几乎所有的口细胞都是stomatin阴性的，而索马里患者中只有少数stomatin缺陷的红细胞。弗里克等人（2004） 得出的结论是，仅在遗传性口细胞增多症的 Na（+）-K（+） 泄漏非常严重的情况下，气孔素才会缺乏，所有气孔素缺乏的病例都比非气孔素缺乏的病例表现出更高的泄漏 K+ 通量。

▼ 临床管理

Stewart 等人（1996） 记录了来自 4 个 OHST 家族受影响个体的脾切除术后血栓并发症，包括 Lock 等人之前报道的家族（1961）、Meadow（1967）、Mentzer 等人（1975）和埃伯等人（1989），以及来自 3 个 DHS 家庭的患者。斯图尔特等人（1996）指出，由于脾切除术对口形细胞增多症的治疗效果有限，因此不应在未经仔细考虑的情况下进行。作者还指出，许多患者存在明显的铁超负荷倾向，即使没有过度输血且与脾切除无关。

▼ 分子遗传学

在 7 个 OHST 亲缘中，包括先前报道并指定为斯托克波特（Lock 等人，1961）、布莱顿（Meadow，1967）、格勒诺布尔（Morle 等人，1989）以及哈罗、图卢兹和阿尔伯克基（Fricke 等人，2004）亲缘关系的 6 个，Bruce 等人（2009） 分析了候选基因 RHAG，并在来自 6 个家族的受影响个体中鉴定了相同错义突变的杂合性（F65S; 180297.0011）。剩下的患者（哈罗；索马里血统）为不同错义突变的杂合子（I61R；180297.0012）。在 56 个对照中没有发现这两种突变。布鲁斯等人（2009） 指出，所有受影响的个体均表现出“经典”OHS，严重渗漏的红细胞显示 Na+ 和 K+ 转运率增加约 40 倍，导致中度溶血性贫血。脾切除患者的平均红细胞体积异常大，血涂片显示口红细胞、棘红细胞、靶细胞和大红细胞，以及点状红细胞。渗透角细胞测量显示 OHS 典型的移动曲线。非洲爪蟾卵母细胞中的表达表明突变蛋白诱导大量单价阳离子泄漏。

斯图尔特等人（2011） 在 4 名患有过度水合口细胞增多症的无关个体中鉴定出 RHAG F65S 突变的杂合性，其中包括 Mentzer 等人最初报道的患者（1975）。研究表明，该突变是在 1 名可获得父母 DNA 的患者身上从头出现的。4 名患者的贫血严重程度各不相同；仅部分患者红细胞呈现口形红细胞形态，但所有患者均出现超出预期网状红细胞增多程度的大红细胞增多。Stewart 等人注意到，18 名已发表 RHAG 突变的 OHST 患者中有 17 名携带杂合 F65S 突变（2011） 得出结论，F65S 代表 RHAG 相关 OHS 的突变热点。

Eber 等人之前报道过一对患有 OHST 的母女（1989），什穆克勒等人（2013） 鉴定了 RHAG 基因中 F65S 突变的杂合性。该突变也存在于女儿受影响的儿子中，但在 3 名未受影响的家庭成员中未发现。