GS 同源基因 2； GSX2

基因筛选的同源基因 2；GSH2

HGNC 批准的基因符号：GSX2

细胞遗传学位置：4q12 基因组坐标（GRCh38）：4:54,100,163-54,102,498（来自 NCBI）

▼ 说明

同源框基因（例如GSX2）编码转录因子。在发育中的小鼠前脑中，Gsx2显示出动态和分级的表达模式并指定神经元身份（Waclaw 等，2009）。Gsx2还调节神经干细胞的静止（Mendez-Gomez 和 Vicario-Abejon，2012）。

▼ 克隆与表达

在胚胎小鼠大脑中，Szucsik 等人(1997)发现 Gsh2 基因在后脑和前脑正在发育的外侧神经节隆起 (LGE) 中动态表达。LGE 产生成人大脑中的纹状体和基底神经节。前脑中 Gsh2 的表达随着时间的推移而减少，在新生动物中几乎检测不到。

Waclaw 等人通过对胚胎小鼠前脑进行免疫组织化学分析(2009)发现Gsx2首先在胚胎第 9 天 (E9) 和 E10 之间假定的外侧神经节隆起的神经祖细胞中表达。在 E12.5，Gsx2表现出清晰的、分级的表达模式，位于腹侧的细胞中水平较低，而在外侧神经节隆起的最背侧部分中水平较高。

Mendez-Gomez 和 Vicario-Abejon (2012)发现Gsx2主要在培养的胚胎小鼠嗅球干细胞的细胞核中表达。

▼ 测绘

Hartz (2015)根据GSX2序列 (GenBank AB0208838 ) 与基因组序列 (GRCh38)的比对，将GSX2基因映射到染色体 4q12。

▼ 基因功能

Waclaw 等人使用转基因小鼠(2009)发现端脑神经发生早期阶段Gsx2的错误表达有利于纹状体投射神经元身份的规范，而不是嗅球中间神经元的规范。相反，将Gsx2表达的激活延迟到后期会促进嗅球中间神经元的识别。

Mendez-Gomez 和 Vicario-Abejon (2012)使用表达人GSX2 的逆转录病毒载体发现，胚胎小鼠神经干细胞中 GSX2 的过度表达改变了它们向神经球的生长，并降低了它们的增殖和自我更新能力。GSX2损害培养的神经干细胞向神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞的分化，并促进神经干细胞衍生的祖细胞维持循环和未分化状态。这些影响的程度很大程度上取决于神经干细胞分离的区域以及该特定区域的发育阶段。

▼ 分子遗传学

De Mori 等人在 2 名患有间脑-中脑交界处发育不良综合征 2（DMJDS2；618646）的无关女孩中(2019)鉴定了GSX2基因的纯合突变（S9X，616253.0001和 Q251R，616253.0002）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。对患者成纤维细胞的蛋白质印迹分析显示，无义突变患者的蛋白质水平缺失，Q251R 突变患者的蛋白质水平下降；与对照组相比，两名患者的 mRNA 水平也有所下降。与野生型相比，Q251R 变体在 HeLa 细胞中的表达显示，突变蛋白的核定位减少，细胞质定位增加。进一步的研究表明，两种突变蛋白都损害了下游靶基因表达的转录调节活性，这与功能丧失效应一致。患者细胞的全转录组分析显示了显着基因失调的共同特征，包括与胚胎大脑发育有关的基因，例如 ASCL1 ( 100790 )、PAX6 ( 607108 )、SOX4 ( 184430 ) 和 MAP2 ( 157130 )。对另外 8 名患有 DMJ 发育不良但无基底节发育不全的患者的GSX2基因编码区进行桑格测序，未发现致病性变异。在超过 10,000 名患有痉挛性四肢瘫痪、运动障碍或智力障碍的儿童的扩展队列中也没有发现双等位基因GSX2突变。

▼ 动物模型

苏西克等人(1997)发现 Gsh2 缺失的小鼠由于呼吸暂停而在出生后无法存活超过 1 天。突变大脑表现出惊人的结构改变，包括外侧神经节隆起尺寸减小以及后脑中重要的心肺化学感应中心区域后部的缺失。

在详细的小鼠研究中，Corbin 等人(2000)证明 Gsh2 是 SHH ( 600725 ) 的下游靶标，在端脑发育的多个方面发挥着至关重要的作用。小鼠中 Gsh2 的缺失导致参与外侧神经节隆起早期发育的基因表达显着下降，以及纹状体神经元和嗅球亚群的发育受损。

瓦克劳等人(2009)发现小鼠Gsx2的种系缺失改变了纹状体和嗅球神经发生。

Chapman 等人在小鼠身上使用有条件的功能获得和功能丧失方法(2013)证明Gsx2通过抑制少突胶质细胞前体细胞 (OPC) 的特化来调节小鼠胚胎腹侧端脑内从神经发生到少突胶质细胞发生的转变。Gsx2的缺失导致小鼠胚胎发生中期背侧 LGE 祖细胞产生的 OPC 产量增加。相比之下，整个早期端脑祖细胞中Gsx2 的高表达足以抑制 OPC 规范。Gsx2对 OPC 的初始规格有影响，但对其随后的成熟没有影响。OPC 的扩增需要Gsx2突变体中的 Ascl1。

▼ 等位基因变异体（ 2 选定示例）：

.0001 间脑-中脑连接发育不良综合征 2
GSX2 ,SER9TER
De Mori 等人在一名来自北非的近亲父母所生的 5 岁女孩 (NG4690) 中，患有间脑-中脑交界处发育不良综合征 2 (DMJDS2；618646 ) (2019)鉴定了GSX2基因中的纯合 c.26C-A 颠换 (c.26C-A, NM_133267.2) ，导致 Ser9 到 ter (S9X) 替换。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。在 dbSNP、Exome Variant Server 或 gnomAD 数据库中，或者在包含 6,000 多个个体的内部数据库中都没有发现它。与对照组相比，患者成纤维细胞的蛋白质印迹分析显示GSX2蛋白水平缺失，并且 mRNA 水平降低。体外研究表明，突变蛋白损害了下游靶基因表达的转录调节活性，与功能丧失效应一致。

.0002 间脑-中脑连接发育不良综合征 2
GSX2 ,GLN251ARG
De Mori 等人在一名 14 岁女孩 (NG4687) 中发现，该女孩的父母无关，患有间脑-中脑交界处发育不良综合征 2 (DMJDS2；618646 )，其父母无关，为意大利人(2019)在GSX2基因中鉴定出纯合 c.752A-G 转换（c.752A-G，NM_133267.2），导致在第三个螺旋中高度保守的残基处发生 gln251 至 arg (Q251R) 取代对 DNA 识别和结合很重要的同源盒结构域。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。在 dbSNP、Exome Variant Server 或 gnomAD 数据库中，或者在包含 6,000 多个个体的内部数据库中都没有发现它。患者成纤维细胞的蛋白质印迹分析显示，与对照组相比，GSX2 mRNA 蛋白水平降低。与野生型相比，Q251R 变体在 HeLa 细胞中的表达显示，突变蛋白的核定位减少，细胞质定位增加。体外研究表明，突变蛋白损害了下游靶基因表达的转录调节活性，与功能丧失效应一致。