高 IgE 反复感染综合征 2，常染色体隐性遗传； HIES2
- 高 IgE 综合征、常染色体隐性遗传
- HIES、常染色体隐性遗传
常染色体隐性高 IgE 复发性感染综合征 2（HIES2） 是由染色体 9p24 上 DOCK8 基因（611432） 的纯合或复合杂合突变引起。
▼ 描述
常染色体显性遗传性高 IgE 复发性感染综合征-1（HIES1; 147060） 是一种原发性免疫缺陷病，其特征是复发性金黄色葡萄球菌皮肤脓肿、血清 IgE 升高以及结缔组织、骨骼和牙列异常（Buckley 等，1972；Grimbacher 等，1999）。
常染色体隐性遗传 HIES2 具有高 IgE、嗜酸性粒细胞增多和复发性葡萄球菌感染，但与常染色体显性 HIES1 的区别在于缺乏结缔组织和骨骼参与（Renner 等，2004）。
另请参见 TYK2 缺陷（611521），这是一种临床上独特的疾病实体，包括常染色体隐性遗传 HIES2 和孟德尔对分枝杆菌疾病易感性的特征（MSMD; 209950）（Minegishi 等人，2006）。
有关高 IgE 复发性感染综合征遗传异质性的讨论，请参阅 147060。
▼ 临床特征
雷纳等人（2004）报道了来自6个近亲家庭的13名患有高IgE综合征和反复感染的患者。其中五个家庭是土耳其裔。患者年龄在 6 个月至 5 岁之间。8 名患者在 6 个月至 12 岁之间死亡。与经典的常染色体显性遗传形式类似，患者有湿疹、皮肤和呼吸道反复葡萄球菌感染、血清 IgE 升高和嗜酸性粒细胞增多。此外，患者还患有严重的复发性真菌和病毒感染，包括传染性软疣、带状疱疹和单纯疱疹。两名患者患有复发性自身免疫性溶血性贫血。中枢神经系统后遗症，如偏瘫、缺血性梗塞和蛛网膜下腔出血很常见。淋巴细胞检测显示丝裂原反应较差，并且无法响应抗原而增殖，表明细胞免疫受损。值得注意的是，常染色体隐性遗传 HIES 患者没有常染色体显性 HIES1 中常见的粗糙面部特征、骨骼或牙齿异常。Renner 等人报告的患者（2004）也没有出现肺脓肿或气肿。雷纳等人（2004） 得出结论，常染色体隐性遗传 HIES2 是一种与常染色体显性 HIES1 不同的疾病。
张等人（2009）报道了来自 8 个家庭的 11 名患者，患有反复鼻窦肺部感染和皮肤病毒感染，并伴有联合免疫缺陷和血清 IgE 水平升高。其中三个家庭是近亲结婚；Renner 等人报告了一些患者（2004） 和米尔纳等人（2008）。临床特征包括特应性皮炎、复发性上呼吸道和下呼吸道感染、复发性中耳炎和复发性鼻窦炎。肺部病原体包括肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、呼吸道腺病毒和呼吸道合胞病毒。所有患者均患有广泛且经常共存的皮肤病毒感染，包括单纯疱疹病毒、传染性软疣或带状疱疹等。其他感染包括金黄色葡萄球菌皮肤感染或骨髓炎、粘膜或指甲念珠菌病、隐球菌和流感嗜血杆菌脑膜炎、沙门氏菌肠炎、贾第鞭毛虫病和心包炎。九名患者患有严重且广泛的食物或环境过敏，包括过敏反应，六名患者患有哮喘或反应性气道疾病。两人患有嗜酸粒细胞性食管炎或肺部疾病。长期患有单纯疱疹病毒、人乳头瘤病毒和传染性软疣感染的患者会出现外阴、面部和肛门鳞状细胞发育不良和癌。Renner 等人报道的 1 名患者除外（2004），没有人有神经系统、血管炎或自身免疫的发现。实验室结果显着，11 名患者中有 10 名 T 细胞数量减少，10 名患者中有 6 名自然杀伤细胞减少，11 名患者中有 5 名 B 细胞减少，10 名患者出现轻度至中度嗜酸性粒细胞增多。6 名患者患有高丙种球蛋白血症，全部 IgM 水平较低，10 名患者 IgE 非常高。CD8 T 细胞的增殖和活化受损，但细胞毒活性正常。
▼ 分子遗传学
在来自 8 个无关家族的 11 名患有常染色体隐性遗传性高 IgE 复发感染综合征的个体中，Zhang 等人（2009）鉴定了DOCK8基因中缺失或突变的纯合性或复合杂合性（参见例如611432.0001-611432.0005）。所有 DOCK8 突变都会导致蛋白质功能丧失。在所有 11 名测试患者的原代 T 细胞培养物或转化淋巴细胞系中均未检测到 DOCK8 蛋白。
皮莱等人（2021） 报道了 3 名不相关的个体患有 HIES2 和 DOCK8 基因复合杂合突变（611432.0006-611432.0011）。每名患者的多个淋巴细胞亚群中的一种 DOCK8 突变均出现体细胞逆转。对每位患者的淋巴细胞进行流式细胞术检测，结果显示有表达 DOCK8 蛋白的细胞亚群，包括 CD8+ T 细胞、CD4+ T 细胞、B 细胞和 NK 细胞亚群。回复淋巴细胞的体外研究表明 CD8+ T 细胞、CD4+ T 细胞和 B 细胞的增殖、存活、分化和功能得到改善。随着时间的推移，每位患者的临床症状均出现改善，感染性疾病的发生率降低，嗜酸性粒细胞增多，过敏原特异性 IgE 减少。
