刺鼠相关神经肽； AGRP

AGOUTI相关蛋白、小鼠、
AGOUTI相关转录本的同源物、小鼠、同源物；AGRT；ART

HGNC 批准的基因符号：AGRP

细胞遗传学位置：16q22.1 基因组坐标（GRCh38）：16:67,482,571-67,483,547（来自 NCBI）

▼ 描述

下丘脑刺鼠相关蛋白（AGRP）通过中枢黑皮质素受体调节体重（参见 155555）。

▼ 克隆和表达

小鼠中的agouti 基因（参见600201）编码一种细胞信号蛋白，该蛋白充当melanocortin-1 受体（MC1R；155555）的拮抗剂。快门等人（1997）克隆了一个基因，他们将其命名为 ART，表示“刺豚鼠相关转录物”，其序列预测出一个 132 个氨基酸的蛋白质，与人类刺豚鼠有 25% 的同一性。人体组织的 Northern blot 分析表明，ART 在肾上腺、下丘脑和底丘脑核中表达最丰富，在睾丸、肺和肾脏中表达较弱。ART基因是选择性剪接的；Northern 印迹分析显示大脑中有一个 0.7-kb 的 mRNA，带有非编码 5-prime 外显子，而外周组织中有一个 0.5-kb 的 mRNA。

▼ 基因功能

因为 Shutter 等人（1997）观察到肥胖小鼠模型 ob/ob（164160）和 db/db（601007）下丘脑 ART 表达升高了 10 倍，他们认为 ART 是下丘脑进食控制的参与者。

来自表达序列标签数据库，Ollmann 等人（1997）分离出一种蛋白质，将其命名为 Agrp，意为“Agouti 相关蛋白”，并表明 Agrp 表达在 Agouti 突变小鼠的下丘脑中减少了 5 倍。奥尔曼等人（1997）证明，在体外，AGRP 是 MC3R（155540）和 MC4R（155541）的有效、选择性拮抗剂。转基因小鼠体内普遍表达的人类 AGRP 会导致肥胖，但对色素沉着没有影响。因此，奥尔曼等人（1997）得出结论，AGRP 通常通过中枢黑皮质素受体调节体重，类似于刺豚鼠和 MC1R 之间调节色素沉着的关系。

格雷厄姆等人（1997）发现 Agrt 的过度表达再现了肥胖黄色小鼠和 MC4R 缺陷小鼠的许多独特特征，包括肥胖、体长增加、高胰岛素血症、迟发性高血糖、胰岛增生和缺乏升高的皮质酮。Agrt 在弓状核中表达，受瘦素（164160）调节，并且是 MC3R 和 MC4R 的有效拮抗剂，这一事实表明 Agrt 是大脑中黑皮质素能神经元的内源性调节剂。格雷厄姆等人（1997）指出agouti的异位表达通过模仿下丘脑中Agrt的正常作用而产生肥胖。

为了研究外周血 AGRP 水平与肥胖各种参数之间的关系，Katsuki 等人（2001）测量了 15 名肥胖男性和 15 名非肥胖男性的血浆 AGRP 水平，并评估了其与体重指数（BMI）的关系；体脂肪重量；内脏、皮下和总脂肪区域；空腹胰岛素（176730）水平；葡萄糖输注速度；血清瘦素；和血浆 α-MSH（参见 176830）。肥胖男性的 AGRP 血浆浓度显着高于非肥胖男性。单变量分析表明，肥胖男性的血浆 AGRP 水平与 BMI、体脂重量和皮下脂肪面积成比例相关。在所有男性中，AGRP 的血浆水平与内脏脂肪面积、总脂肪面积、空腹胰岛素水平、葡萄糖输注率、血清瘦素水平显着相关。和 α-MSH 的血浆水平。作者得出结论，肥胖男性的 AGRP 循环水平升高，并且与肥胖的各种参数相关。

为了确定表达神经肽 Y（NPY; 162640）和 Agrp 的神经元在小鼠中是否是必需的，Luquet 等人（2005）将人类白喉毒素受体（126150）靶向 Agrp 基因座，这使得在注射白喉毒素后可以暂时控制 Npy/Agrp 神经元的消融。新生儿 Npy/Agrp 神经元的消融对进食的影响很小，而成人中 Npy/Agrp 神经元的消融则导致快速饥饿。卢凯等人（2005）得出结论，基于网络的补偿机制可以在新生儿 Npy/Agrp 神经元消融后形成，但当这些神经元在成人中变得必不可少时就不容易发生。

北村等人（2006）将编码组成型核突变体 Foxo1a（136533）的腺病毒递送至啮齿动物的下丘脑弓状核，并观察到瘦素减少食物摄入或抑制 Agrp 表达的能力丧失。相反，反式激活缺陷的 Foxo1a 突变体阻止禁食诱导 Agrp。Kitamura 等人使用报告基因、凝胶位移和免疫沉淀测定法（2006）证明 Foxo1a 和 Stat3（102582）通过转录干扰对 Agrp 和 Pomc（176830）的表达发挥相反的作用。Foxo1a 在 Pomc 和 Agrp 启动子处促进相反模式的共激活子-辅阻遏物交换，导致 Agrp 的激活和 Pomc 的抑制。北村等人（2006）得出结论，Foxo1a 介导瘦素对食物摄入的 Agrp 依赖性影响。

安德鲁斯等人（2008）表明，ghrelin（605353）会引发小鼠下丘脑线粒体呼吸的剧烈变化，这种变化依赖于解偶联蛋白 2（UCP2; 601693）。这种线粒体机制的激活对于 ghrelin 诱导的线粒体增殖和 NPY/AgRP 神经元的电激活、ghrelin 触发的 POMC 表达神经元的突触可塑性以及 ghrelin 诱导的食物摄入至关重要。ghrelin 对 NPY/AgRP 神经元的 UCP2 依赖性作用是由下丘脑脂肪酸氧化途径驱动的，涉及 AMPK（参见 602739）、CPT1（600528）和 UCP2 清除的自由基。安德鲁斯等人（2008）得出的结论是，他们的结果揭示了一种信号传导方式，该信号传导方式将线粒体介导的 G 蛋白偶联受体对神经元功能和相关行为的影响联系起来。

阿塔索伊等人（2012）绘制了小鼠中 AGRP 神经元与多个细胞群的突触相互作用，并利用光遗传学和药物遗传学技术探讨了这些不同回路对进食行为的贡献。室旁下丘脑（PVH）神经元的抑制回路在很大程度上解释了 AGRP 神经元诱发的急性进食，而其他 2 个重要回路（下丘脑弓状核和臂旁核）则不足。在 PVH 内，Atasoy 等人（2012）发现 AGRP 神经元靶向并抑制催产素神经元，这是在普瑞德威利综合征（176270）中选择性丢失的一小部分神经元，这是一种涉及无法满足的饥饿的疾病。Atasoy 等人通过开发评估分子定义电路的策略。

Krashes 等人在小鼠中使用 Cre 重组酶驱动的细胞特异性神经元作图技术（2014）出人意料地发现，强烈的兴奋性驱动来自下丘脑室旁核，特别是表达促甲状腺激素释放激素（TRH; 613879）和垂体腺苷酸环化酶激活多肽（PACAP; 102980）的神经元亚群。对饱食小鼠的这些传入神经元进行化学遗传学刺激显着激活了 Agrp 神经元并诱导强烈进食。相反，对热量缺乏引起饥饿的小鼠进行急性抑制会减少进食。克拉什等人（2014）的结论是，这些能够引发饥饿的传入神经元的发现促进了对这种强烈动机状态如何调节的理解。

▼ 基因结构

Brown 等人（2001）确定 AGRP 基因包含 4 个外显子，跨度为 1.2 kb。外显子 1 是非编码的，包含一个规范的 TATA 框和 2 个 CACCC 框。在外显子 1 的上游区域，他们鉴定了一个非规范的 TATA 框、一个 CCAAT 框、一个 CACCC 框、推定的胰岛素反应元件的一部分和 STAT（参见 STAT1；600555）识别位点。

▼ 测绘

快门等（1997）通过荧光原位杂交将AGRP基因定位到染色体16q22。

▼ 等位基因变异（1 个选定示例）：.

0001 肥胖、晚发性
瘦弱、遗传性
AGRP、ALA67THR
布朗等人（2001）报道了 AGRP 基因第三个外显子 199G-A 的多态性，导致非保守的 ala67-to-thr（A67T）取代。阿吉罗普洛斯等人（2002）在 HERITAGE（健康、风险因素、运动训练和遗传学）家庭研究队列的成员中检查了这种多态性与体重指数、肥胖和腹部脂肪的关联。蛋白质的计算分析显示该蛋白质的 2 种多态异构体的卷曲存在显着差异。人体研究表明，对平均年龄 25 岁的个体没有基因型影响。然而，G/G 基因型与平均年龄 53 岁的父母群体中的肥胖和腹部肥胖显着相关。作者得出结论，AGRP 中的 199G-A 多态性可能，

4 型黑皮质素受体（155541）的单倍体不足与早发性肥胖有关，这意味着该受体对体重增加具有重要的抑制作用。AGRP 是黑皮质素信号传导的内源性拮抗剂。因此，马克斯等人（2004）推断 AGRP 功能的丧失可能导致瘦表型的表达。他们通过检查 A67T AGRP 多态性与魁北克家庭研究的 874 名受试者的身体成分表型指数之间的关联，研究了 AGRP 在人体体重调节中的潜在作用。在这个群体中，他们发现了 8 个 thr67 等位基因纯合的个体。与携带至少 1 个 ala67 等位基因的人相比，这 8 人的体重、体重指数（BMI）、去脂质量、脂肪量和瘦素（164160）较低。thr67 等位基因纯合个体的 BMI 处于或略低于其年龄的理想范围。因此，A67T AGRP 多态性与人类较低的体重相关，其中观察到对身体脂肪量的影响最大。作者没有观察到异源表达系统中突变蛋白的稳定性或细胞分布有任何差异；因此，这种效应的机制需要进一步研究。值得注意的是，在圣安东尼奥家庭心脏研究（SAFHS）登记的个体中没有发现 thr67 纯合子。作者没有观察到异源表达系统中突变蛋白的稳定性或细胞分布有任何差异；因此，这种效应的机制需要进一步研究。值得注意的是，在圣安东尼奥家庭心脏研究（SAFHS）登记的个体中没有发现 thr67 纯合子。作者没有观察到异源表达系统中突变蛋白的稳定性或细胞分布有任何差异；因此，这种效应的机制需要进一步研究。值得注意的是，在圣安东尼奥家庭心脏研究（SAFHS）登记的个体中没有发现 thr67 纯合子。