伴有 A 型脂肪营养不良的下颌骨发育不良; MADA

A 型脂肪营养不良，与下颌骨发育不良相关

此条目中代表的其他实体：

包括 A 型脂肪营养不良的下颌骨发育不良（非典型）

有证据表明，伴有部分脂肪营养不良的 A 型下颌骨发育不良（MADA）是由染色体 1q22 上编码核纤层蛋白 A/C（LMNA；150330）的基因纯合或复合杂合突变引起的。

非典型形式的 MADA 也是由 LMNA 基因突变引起的。

▼ 描述

下颌骨发育不良伴 A 型脂肪营养不良（MADA）是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征为生长迟缓、颅面异常伴下颌发育不全、骨骼异常伴远端指骨和锁骨进行性骨溶解以及皮肤色素改变。脂肪营养不良的特征是肢端脂肪组织明显减少，而颈部和躯干脂肪组织正常或增加。一些患者可能表现出早衰特征。胰岛素抵抗和糖尿病可能会引起代谢并发症（Young 等人，1971 年；Simha 和 Garg，2002 年；Garavelli 等人总结，2009 年）。

另请参见 B 型 MAD（MADB；608612），它是由 ZMPSTE24 基因（606480）突变引起的。

▼ 临床特征

Young 等人（1971）描述了两名下颌骨发育不良的青少年男性，导致严重的牙齿拥挤、肢端骨质溶解、关节僵硬、手脚皮肤萎缩以及锁骨发育不良。男孩们的外表就像“安迪·阿甘”。注意到持续宽阔的颅缝和多块虫骨。脱发和身材矮小是这种早衰样综合征的其他特征。

丹克斯等人（1974）建议 Cavallazzi 等人报告的患者（1960）可能患有这种疾病。作者还提出，McKusick（1963）报告的患者中也存在同样的疾病，称为锁骨颅骨骨发育不全伴肢端骨溶解症，而 McKusick（1964）报告的患者也存在致密性骨不全。那个病人英年早逝。鉴别诊断还包括 Hajdu-Cheney 综合征（102500）和 arogeria（201200）。Welsh（1975）报道了 14 名同胞中的 2 名男性和 2 名女性出现了“新的早衰综合症”，表明常染色体隐性遗传；这种疾病可能是下颌骨发育不良。

Pallotta and Morgese（1984） reported 2 Italian brothers with mandibuloacral dysplasia. Hall and Mier（1985） described a 13-year-old male with this disorder, and referred to 3 unpublished cases that included a 37-year-old male and a brother and sister. Tenconi et al.（1986） described an Italian family with 1 female and 2 males affected in a sibship of 11. They noted that of 9 reported affected families, 5 were Italian.

Parkash 等人报道的两兄弟（1990）作为 Hutchinson-Gilford 早衰综合症（HGPS; 176670）的例子，可能患有 MAD（McKusick, 1991; Toriello, 1991; Cusano 和 Scarano, 1991）。帕克什等人（1990）评论说，患者有两个不寻常的发现，即下颌骨明显吸收，长辈牙齿脱落，生存期延长。截至本报告发布时，两名同胞均健在且活跃，年龄分别为 32 岁和 24 岁。两人的锁骨发育不全，肩膀很容易并列。双侧发现肢端骨质溶解，并伴有手指和脚趾远端指骨进行性骨质流失。颅骨很薄，前囟门和缝线仍然打开。在最小的兄弟姐妹的例子中，也存在虫骨。Parkash（1991）为早衰症的诊断进行了辩护。

卡特勒等人（1991）和 Freidenberg 等人（1992）强调他们观察到的患者存在部分脂肪营养不良。卡特勒等人（1991）描述了 2 名患有极端胰岛素抵抗和明显代谢亢进的患者。弗赖登伯格等人（1992）研究了同样的 2 名患者和第三名患者，即一名 41 岁男性，该患者在 24 岁时作为维尔纳综合征（277700）的实例发表（Cohen 等人，1973）。所有 3 名患者均出现听力损失。先前被 Cohen 等人误诊为维尔纳综合征的 MAD 综合征患者（1973）、Ng 和 Stratakis（2000）发现网状带过早出现肾上腺皮质功能障碍，其特征是 17,20-裂解酶活性降低（609300），这与老年人中观察到的情况一致。

Toriello（1995）回顾了已发表的案例并检验了异质性的可能性。

塞夫特尔等人（1996）报道了一名来自南非的男性新生儿（非意大利血统），具有融合的囟门、稀疏的头发和眉毛、严重的小颌畸形、延展性手指和短锁骨。这些表现与下颌骨发育不良一致。他还患有尿道下裂，并在出生后 8 天死亡。塞夫特尔等人（1996）认为该病例代表了一种致命的新生儿形式的疾病。

普拉萨德等人（1998）报道了 2 个兄弟和 2 个没有血缘关系的女孩具有典型的 MAD 特征。两名女孩均出现足部疼痛、婴儿子宫较小和软组织钙质沉着。

图迪斯科等人（2000）指出，只有 11 个下颌骨发育不良家族被报道，其中 5 个是意大利人。他们描述了另一名由近亲父母出生的意大利患者。此前，仅在 Zina 等人报道的家庭中证明了血缘关系（1981）。Tudisco 等人的 33 岁患者（2000），生长迟缓、锁骨发育不良和颅缝延迟闭合是在 5 岁时首次发现的，当时建议诊断为锁骨颅骨发育不全。18岁以后，脱发、明显的小颌畸形、远端指骨缩短和关节僵硬变得明显。他身高161厘米，下牙过早脱落。X射线显示远端指骨明显骨质溶解，以及颅缝延迟闭合，

Simha 和 Garg（2002）通过人体测量学、双能 X 射线吸收测量法和磁共振成像研究了 2 名男性和 2 名女性 MAD 患者的身体脂肪分布。测定口服葡萄糖耐量试验期间的血糖和胰岛素反应以及空腹血清脂蛋白。4 名受试者中的 3 名四肢皮下脂肪减少，颈部和躯干区域皮下脂肪正常或略有过量（称为 A 型模式）。相比之下，1 名患者的面部、躯干和四肢皮下脂肪普遍减少（B 型；608612）。所有患者的糖耐量正常，但空腹和餐后高胰岛素血症提示胰岛素抵抗。3 名受试者出现血清甘油三酯升高和高密度脂蛋白胆固醇水平降低的情况。

科古鲁等人（2003）描述了一名患有下颌骨发育不良的 13 岁女孩，尽管阴毛和腋毛正常，但乳房发育不良。10岁时初潮开始，月经周期规律。激素研究未发现异常。

Afifi 和 El-Bassyouni（2005）报道了两名患有 MAD 的无亲属关系的埃及女孩，她们都是近亲所生。两名患者均患有小颌畸形、眼睛突出、鼻子尖、上颚高拱、牙齿发育不良、头皮毛发稀疏。其他常见特征包括上肢和下肢皮下脂肪减少以及躯干色素过少和色素沉着过度的斑点。放射学特征显示颅缝延迟闭合、小颌畸形和锁骨发育不全。第一位患者还患有远端指骨骨质溶解症。两名患者的实验室检查结果均与胰岛素抵抗一致。Afifi 和 El-Bassyouni（2005）讨论了 MAD 的鉴别诊断，并指出了与多种疾病的表型重叠，包括 HGPS、Werner 综合征、Gottron 型 acroeria、Hallermann-Streiff 综合征（234100）、

隆巴尔迪等人（2007）发现一名患者具有明显的 MADA 表型，但没有锁骨发育不全、代谢失衡和类似肢带肌病的症状。临床特征包括下颌骨发育不全、肢端骨质溶解、尖鼻、皮下脂肪部分缺失和早衰外观。由于不存在锁骨发育不良和正常代谢特征（通常与肌肉无力和全身肌张力减退相关），作者认为这种表型是非典型椎板病。患者的细胞显示核形状异常、前核纤层蛋白 A 积聚以及核纤层厚度不规则。

科肖等人（2007）报道了一名 56 岁的日本女性，由近亲父母出生，经基因分析证实患有 MAD 和 A 型脂肪营养不良（150330.0046）。作者表示，她是报道的年龄最大的患有这种疾病的患者。除了 MADA 表型（包括早衰样外观、远端指骨肢端骨质溶解和四肢皮下脂肪减少）外，她还存在严重的进行性破坏性骨骼和骨质疏松变化。脊椎塌陷导致瘫痪。然而，Kosho 等人（2007）还指出，其他因素可能导致该患者出现严重骨质疏松症。

加拉维利等人（2009）报道了 2 名无关的患者，其具有儿童早期发病的 MADA 特征。第一个孩子是一名男孩，5 岁零 3 个月时出现手指远端指骨呈球状。据观察，他患有眼突、鼻子瘦、脸颊突出、轻微小颌畸形、牙齿重叠、皮肤薄、静脉突出、皮肤斑点和 A 型脂肪营养不良，肩部肢端脂肪组织缺失也很明显。他患有蠕虫骨、肢端骨质溶解症和椎骨密度降低。第二个孩子是一名女孩，由来自巴基斯坦的近亲父母所生。她4岁零2个月时就诊，脸圆，脸颊胖，鼻子细，远端指骨短而宽，A型脂肪营养不良，躯干皮下脂肪比四肢更明显。骨骼调查显示蠕虫骨骼，锁骨薄，末节指骨短，伴有肢端骨质溶解。两名患者的 LMNA 中常见的 R527H 突变均为纯合子（150330.0021）。加拉维利等人（2009）强调，这种疾病的特征早在学龄前就可能变得明显，而球状指尖可能是诊断的线索。

古列尔米等人（2010）对一名 43 岁男子进行了随访，他们称此人是报道的第二年长的 MADA 患者，Novell 等人之前曾对他进行过研究（2002）并发现 LMNA 基因中的 R527H 突变（150330.0021）是纯合的。在近两年的时间里，患者出现右肘变形和肿胀，伴有疼痛和关节功能几乎完全丧失，肘部在轻微屈曲时僵硬，主动和被动旋前和伸展时关节活动严重受限。上肢和下肢的放射线检查显示右肘骨溶解和破坏性过程，以及两个股骨大转子的无症状吸收，这在左侧更为明显。尤其，右肘关节间隙变窄，关节软骨缺失，肱骨髁发育不良，双侧尺骨和桡骨近端侵蚀，尺骨鹰嘴掌侧成角，伴有明显骨质增生和正常关节接触丧失的迹象。古列尔米等人（2010）指出，这些病变在 7 年前的 X 光照片中不存在，并且在 3 年前症状出现时的 X 光照片中仅检测到微小的改变，包括不太广泛的骨质增生和髁突发育不良，关节接触保留且尺骨无掌角。此外，与早期的X光照片相比，手部骨畸形的进展很明显，远端和中指骨逐渐吸收。古列尔米等人（2010）指出，类似但更广泛，

临床变异性

普拉西洛娃等人（2004）报道了来自印度北部的一个近亲家庭的 4 名受影响成员，其表型包括 MADA 和 Hutchinson-Gilford 早衰综合征（HGPS; 176670）的特征，与 LMNA 基因纯合突变（K542N; 150330.0033）相关。患者表现出一致的骨骼畸形，如手指骨质溶解、小颌畸形和锁骨发育不全/发育不全，这是 MADA 的特征。他们还表现出早衰症的标志性特征。普拉西洛娃等人（2004）认为常染色体隐性遗传 MADA 和 HGPS 可能代表具有不同严重程度的单一疾病。

隆巴尔迪等人（2007）发现一名患者具有明显的 MADA 表型，但没有锁骨发育不全或代谢失衡，并且类似于肢带肌病。临床特征包括下颌骨发育不全、肢端骨质溶解、尖鼻、皮下脂肪部分缺失和早衰外观。由于不存在锁骨发育不良和正常代谢特征（通常与肌肉无力和全身肌张力减退相关），作者认为这种表型是非典型椎板病。患者的细胞显示核形状异常、聚集和前核纤层蛋白A，以及不规则的核纤层厚度。

范埃施等人（2006）描述了一位 44 岁的欧洲血统男性，患有涉及关节病、肌腱钙质沉着和早衰特征的综合征。关节病主要影响膝关节的股骨远端和胫骨近端，伴有肌腱钙化。早衰症的特征包括小鼻子、小嘴唇、小颌畸形、牙齿拥挤、白内障和脱发。他还患有全身性脂肪营养不良和硬皮病。然而，他的锁骨正常，没有肢端骨质溶解的证据。作者得出的结论是，他有一种新颖的表型。他于 44 岁时死于皮肤溃疡感染引起的金黄色葡萄球菌败血症。遗传分析发现 LMNA 基因存在纯合突变（S573L；150330.0041）。

齐恩等人（2008）报道了一名 7 岁的土耳其女孩，由近亲父母出生，其 LMNA 基因突变（R471C; 150330.0026）为纯合子。她的表型与非典型 MADA 最为一致，包括脂肪营养不良、早衰样外观以及伴有脊柱僵硬综合征的先天性肌营养不良症。后面这些特征让人想起 Emery-Dreifuss 肌营养不良症（181350），尽管没有心脏受累。她在 10 个月大时出现近端肌肉无力、挛缩、脊柱强直，并进行了营养不良性骨骼肌活检。特征性早衰特征以及脂肪营养不良和下颌骨发育不良的特征在 3 岁时就被发现，并随着年龄的增长变得更加明显。齐恩等人。

▼ 测绘

通过对 5 个患有 MAD 的意大利近亲家庭的分析，Novelli 等人（2002）证明了该疾病与染色体 1q21 的联系。

▼ 分子遗传学

Novelli 等人在来自 5 个意大利近亲亲属的 9 名 MAD 患者中进行了研究（2002）鉴定了 LMNA 基因中的纯合突变（R527H; 150330.0021）。作者指出，LMNA 还会引起几种不同的疾病，包括 Dunnigan 型家族性部分脂肪营养不良（151660），这种疾病的特征是皮下脂肪减少，并且总是与胰岛素抵抗和糖尿病相关。西姆哈等人（2003）指出 Novelli 等人的患者（2002）患有 A 型脂肪营养不良。

Simha 等人在 2 个患有 MAD 和 A 型脂肪营养不良的家系中（2003）鉴定出纯合的 R527H LMNA 突变。

Shen 等人在一名患有 MAD 的墨西哥裔美国男孩中，其父母有亲属关系（2003）鉴定了 R527H 突变的纯合性。作者指出 Novelli 等人报告的所有患者（2002）共享一个常见疾病单倍型，但 Simha 等人报告的患者（2003）和他们的墨西哥裔美国患者具有不同的单倍型，表明突变的孤立起源。

在 1 名具有明显典型 HGPS 表型的患者中，获得 DNA 时年龄为 28 ，Cao 和 Hegele（2003）鉴定了 LMNA 基因中 2 个错义突变（150330.0025 和 150330.0026）的复合杂合性；该患者后来被确定（Brown，2004）患有下颌骨发育不良。

Lombardi 等人在一名具有 MADA 样表型但没有锁骨发育不全或代谢失衡的患者中（2007）发现 LMNA 基因错义突变的复合杂合性（150330.0021, 150330.0044）。

▼ 发病机制

Lombardi 等人（2008）在 5 名 MADA 患者的血清中检测到 MMP9（120361）活性酶形式的水平显着高于 16 名对照者（约 4.7 倍）。几种其他金属蛋白酶没有发现显着差异。研究结果表明 MMP9 在该疾病的骨骼表现中具有致病作用。