激活素 A 受体，II 型样 1； ACVRL1

激活素 A 受体，II 型样激酶 1；AVRLK1
激活素受体样激酶 1；ALK1

HGNC 批准的基因符号：ACVRL1

细胞遗传学位置：12q13.13 基因组坐标（GRCh38）：12:51,906,944-51,923,361（来自 NCBI）

▼ 描述

激活素 A 受体，II 型样 1（也称为激活素受体样激酶-1），是 TGF-β 配体超家族的 I 型细胞表面受体（参见 TGFB1；190180）。它与其他 I 型受体在丝氨酸-苏氨酸激酶亚结构域、激酶结构域之前富含甘氨酸和丝氨酸的区域（称为 GS 结构域）以及短 C 末端尾部方面具有高度相似性（ten Dijke 等，1994）。

▼ 克隆与表达

使用基于人类激活素受体 II 型（参见 102581）和线虫 Daf1（125240）基因产物的 PCR 策略，10 Dijke 等人（1993）鉴定了 4 个编码假定的跨膜蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶的人类 cDNA 克隆，他们将其表示为激活素受体样激酶 ALK1、ALK2（102576）、ALK3（601299）和 ALK4（601300）。ALK1 基因编码一个 503 个氨基酸的多肽，该多肽与他们克隆的其他 3 个 ALK 基因具有相似的结构域结构，包括亲水性富含半胱氨酸的配体结合结构域、单个疏水性跨膜区域和几乎完全由丝氨酸/苏氨酸激酶结构域组成的 C 端细胞内部分。ALK 蛋白的激酶结构域与 II 型和 IIB 型激活素受体、TGF-β 受体（参见 190181）和 Daf1 具有大约 40% 的序列同一性，但它们之间有 60% 到 79% 的序列同一性，这表明十个 Dijke 等人（1993） ALK 基因产物形成受体丝氨酸/苏氨酸激酶亚家族。通过 Northern blot 分析，十 Dijke 等人（1993）表明 ALK1 在人胎盘和肺中表达最高。

阿蒂萨诺等人（1993）同样克隆了编码 AVRL1 的人类 cDNA（他们称为 TSR1）并提供了类似的组织定位数据。他们进一步表征了该基因产物，并得出结论：ACVRL1 I 型细胞表面受体是一种跨膜蛋白激酶，它与 II 型受体结合产生具有不同信号传导能力的多种异聚丝氨酸/苏氨酸激酶复合物。

▼ 基因结构

Berg 等人（1997）证明 ALK1 基因的编码区包含在 9 个外显子内，跨越超过 15 kb 的基因组 DNA。

▼ 测绘

通过体细胞杂交作图，Roijer 等人（1998）将 AVRL1 基因定位到 12 号染色体。通过荧光原位杂交，他们将该基因定位到 12q13。

▼ 基因功能

约翰逊等人（1996）指出，ALK1 在内皮细胞和其他高度血管化的组织（如肺和胎盘）中高表达，而在其他细胞和组织中低表达，这与内皮糖蛋白（131195）的表达相似，内皮糖蛋白在 1 型遗传性出血性毛细血管扩张症（HHT1; 187300）中存在缺陷，也称为 Osler-Rendu-Weber 病（ORW1）。内皮糖蛋白是一种同型二聚体内皮细胞膜蛋白，可结合 TGF-β。ALK1 是一种 I 型受体，当与相应的激活素 II 型受体（102581）共表达时，可以结合 TGF-β 或激活素（147290）。他们还提出了奥斯勒-伦杜-韦伯病中涉及的 TGF-β 受体功能模型。他们认为内皮糖蛋白隔离 TGF-β，并将配体呈递给 ALK1 和 II 型受体的信号复合物。据推测，内皮糖蛋白和 ALK1 通过破坏参与 TGF-β 信号转导的受体复合物而导致 ORW1。他们表示，该复合物内 II 型受体的缺陷也可能导致 ORW1 的表型。

在 COS-1 转染细胞中，Abdalla 等人（2000）确定 ALK1 存在于 TGFB1 和 -B3（190230）受体复合物中，与内皮糖蛋白和 TGFBR2（190182）相关，但在含有内皮糖蛋白的激活素受体复合物中没有发现。在人脐静脉内皮细胞（HUVEC）中，在 TGFB1 或 -B3 受体复合物中未检测到 ALK1。然而，在没有配体的情况下，通过免疫沉淀/蛋白质印迹在正常以及 HHT1 和 HHT2 患者的 HUVEC 中观察到 ALK1 和内皮糖蛋白相互作用。作者假设 ALK1 和内皮糖蛋白之间需要在关键水平上短暂关联，以确保血管壁的完整性。

遗传性出血性毛细血管扩张症和脑海绵状血管瘤（见 116860）是涉及正常血管形态发生破坏的疾病。Marchuk 等人认为这两种疾病的常染色体显性遗传模式（2003）他们的潜在基因可能调节血管形态发生的关键方面。作者总结了这些基因 ALK1、KRIT1（604214）和内皮糖蛋白在血管生成遗传控制中的作用。

通过酵母 2-杂交分析和免疫共沉淀实验，Lux 等人（2005）确定 PEG10 基因（609810）编码的 2 种蛋白质（PEG10-RF1 和 PEG10-RF1/RF2）与 ALK1 的胞质结构域相互作用。在 COS-1 细胞中共转染后，免疫沉淀分析检测到 PEG10-RF1 与 TGF-β 受体家族的其他几个成员之间存在相互作用，但只有 ALK1 显示出与 PEG10-RF1 的高度特异性相互作用。在水貂肺细胞系中表达后，PEG10-RF1 抑制通过 ALK1 的信号传导。在几种哺乳动物细胞系中单独过度表达 ALK1 或 PEG10-RF1 不会改变细胞形态，但共转染导致 ALK1 和 PEG10-RF1 沿着几种细胞内结构共定位，并且细胞变化导致神经元样形态，

大卫等人（2007）将 BMP9（GDF2; 605120）鉴定为 ALK1 的配体。BMP9 通过 ALK1 诱导人微血管内皮细胞中 SMAD1（601595）/SMAD5（603110）/SMAD8（603295）磷酸化。辅助受体内皮糖蛋白的过度表达增强了 BMP9 反应。

▼ 分子遗传学

通过 SSCP 分析，D'Abronzo 等人（1999）在 64 例人垂体肿瘤中检查了人 ALK1-5 I 型受体信号传导所需的 2 个细胞内区域以及 2 个激活素 II 型受体和 TGF-β II 型受体（190182）的整个编码区。一名患有促性腺激素肿瘤的患者在激酶亚域 X-XI 内的 ALK1 基因中存在确认的种系突变。作者得出结论，I 型/II 型受体的这些细胞内激酶区域内的体细胞突变在人类垂体肿瘤中很少见。

遗传性出血性毛细血管扩张症 2 型

在来自 3 个患有遗传性出血性毛细血管扩张症 2（HHT2; 600376）家族的受影响患者中，Johnson 等人（1996）发现了 ALK1 基因的突变（601284.0001-601284.0003）。

Berg 等人在 6 个 HHT 家族中的 6 个家族中证实了与 12q13 的连锁或与 9q33 的连锁（1997）发现了 ALK1 基因的突变。在来自家庭的 6 名患者中，有 3 名患者也发现了突变，其中现有的连锁数据不足以确定所涉及的位点。在基因组 DNA 中发现过早终止密码子的 2 例中，突变体 mRNA 要么不存在，要么以几乎不可检测的水平存在，表明 ALK1 的突变是功能无效等位基因，并可能排除显性失活效应作为 HHT2 的发病机制。伯格等人（1997）根据肿瘤抑制基因的 Knudson 模型，讨论了局部病变发病机制中第二次打击的可能性。病变缓慢扩大表明，如果 ALK1 需要体细胞第二次突变才能形成血管病变，那么它就不能起到抑癌基因的作用。由于内皮细胞中的 TGF-β 信号传导通过诱导细胞外基质的变化来调节血管重塑，因此 ALK1 信号传导的完全丧失可能会诱导血管床的重塑，而不是直接影响内皮细胞增殖率。

在患有 HHT2 的家庭中，Abdalla 等人（2000）报告了 3 个额外的 ALK1 错义突变，其中一个导致 G48E/A49P（601284.0005）替换。Abdalla 等人使用 ALK1 多克隆抗体（2000）测量了 HHT2 家族新生儿 HUVEC 上 ALK1 的表达。3 个带有 ALK1 错义突变密码子的 HUVEC 样本中 ALK1 水平明显降低，而 2 个不携带突变的新生儿的 ALK1 水平则正常。在 ALK1 ATP 结合位点中删除 S232 的 HUVEC 样本中，该水平正常。作者得出结论，HHT2 可能与蛋白质水平或蛋白质活性的降低有关。

Abdalla 等人在 16 个患有 HHT2 家庭的受影响成员中（2003）鉴定了 14 个 ALK1 突变，其中 9 个是新的。这使得与 HHT2 相关的 ALK1 突变数量达到 36 个。突变显示在外显子 8 和 3 中聚集，随后在外显子 4 和 7 中出现频率。在生成基于同源 ALK5 激酶结构域的模型后，Abdalla 等人（2003）得出结论，11 个错义突变通过改变极性、电荷、疏水性和/或大小来修饰保守残基，从而导致错误折叠和无功能的蛋白质。

Harrison 等人在 8 名患有 HHT 和 HHT 相关肺动脉高压的无关先证者中（见 600376）（2003）鉴定了 7 个 ALK1 突变（参见，例如 601284.0001；601284.0007；601284.0011-601284.0013），其中 3 个是新的，聚集在外显子 5 至 10 中。通常与膜结合，大多数 ALK1 突变蛋白保留在内质网中。作者得出的结论是，肺动脉高压是 HHT 的一种重要疾病并发症，最常见与 ALK1 受体信号缺陷以及外显子 8 频繁突变有关。Harrison 等人报道的一名患者（2003）患有原发性肺动脉高压但没有已知 HHT2 特征的人在 AVRL1 蛋白的 GS 区域发生了突变。该患者已死亡，回顾性分析证实原发性肺动脉高压的诊断。父母或幸存的亲属无法参加研究。哈里森等人（2003）指出，之前没有报道过 GS 区域与疾病相关的突变。

Loscalzo（2001）通过假设模型回顾了 BMPR2（600799）和 ALK1 基因突变在原发性肺动脉高压发展中的作用。

Lesca 等人在 160 例不相关的 HHT 病例中（2004）筛选了ENG（131195）和ALK1基因的编码序列。在 100 名患者（62.5%）中发现了种系突变：其中 36 种突变发生在 ENG 中，64 种突变发生在 ALK1 中。莱斯卡等人（2004）指出，Abdalla 等人先前鉴定出 1-bp 插入（601284.0014）（2003），在 17 名不相关的患者中发现，这些患者具有共同的单倍型，并且与 Abdalla 等人报道的患者来自法国同一地区（2003），强烈暗示创始人效应。Lesca 等人在 1、2 和 7 例患者中（2004）鉴定了 3 个涉及密码子 arg411 的错义突变：分别是 R411Q（601284.0001）、R411P（601284.0015）和 R411W（601284.0009）。单倍型分析有利于创始人效应和突变热点。

Abdalla 和 Letarte（2006）将导致 HHT 的已知 ALK1 突变制成表格。

拜拉克-托伊德米尔等人（2006）在 34 个患有 HHT 的家族中，发现了 26 个家族（76%）的突变。14 个（54%）突变位于 ENG 基因中，与 HHT1 一致，12 个（46%）突变位于 AVRL1 基因中，与 HHT2 一致。

韦纳等人（2006）在 51 名不相关的德国 HHT 患者中发现了 32 名（62.7%）的突变。在这些突变中，13 个 ENG 突变中的 11 个和 17 个 AVRL1 突变中的 12 个以前未在文献中报道过。对迄今为止报道的 AVRL1 基因中所有突变的回顾表明，大约 64% 位于外显子 3、7 和 8。基因型/表型相关性分析与 ENG 突变患者肺动静脉畸形的更常见频率一致。

为了探索 HHT 相关 ALK1 突变对受体活性影响的机制，Gu 等人（2006）产生了 11 个这样的突变体，并使用报告基因测定在哺乳动物细胞中研究了它们的信号传导活性，并检查了它们对斑马鱼胚胎发生的影响。他们表明，一些 HHT2 相关突变产生了显性失活效应，而其他突变则通过蛋白质表达或受体活性的丧失而产生无效表型。这些数据表明 ALK1 基因座单个等位基因的功能丧失突变足以导致维持内皮完整性的缺陷。

奥利维耶里等人（2007）在 101 名意大利 HHT 患者中的 72 名中发现了 50 种不同的 AVRL1 基因突变。在 101 名患者中的 29 名中发现了 26 种不同的 ENG 突变。研究结果与地中海血统的 HHT 患者中 AVRL1 突变频率高于 ENG 突变的情况一致。

Shoukier 等人在 45 名患有临床 HHT 且直接测序结果呈阴性的先证者中，有 4 名先证者（2008）使用定量实时聚合酶链反应（qRT-PCR）鉴定了涉及 AVRL1 基因的 4 个不同的大杂合缺失。结果通过多重连接依赖性探针扩增（MLPA）得到证实。2个家庭的受影响成员的整个ACVRL1基因被删除。其中一个缺失至少跨越 216 kb，包含 5 个邻近基因，包括 ACVR1B、GRASP（612027）和 NR4A1（139139）。携带这一大缺失的先证者除HHT外没有其他症状，表明这些基因的杂合性缺失没有明显的表型效应。

在细胞表达研究中，Ricard 等人（2010）发现，通过 SMAD1 和 SMAD5 的磷酸化来衡量，15 种不同的致病性 ALK1 突变体都没有对 BMP9 的刺激做出反应。影响 ALK1 胞内激酶结构域的 11 个突变在细胞表面正确表达，并且能够结合 BMP9。位于 ALK1 胞外域的三个突变不结合 BMP9。没有一个 ALK1 突变体对野生型 ALK1 表现出显性负效应，表明它们导致功能性单倍体不足。里卡德等人（2010）建议 BMP9 反应的功能分析可以用作评估 ALK1 变异的诊断工具。

Wooderchak-Donahue 等人对 13 个家庭中的 35 名 HHT 患者进行了全基因组测序，并对 87 名疑似 HHT 的无关患者中与 HHT 相关的一组定制基因进行了新一代测序（2018）鉴定了 8 名患者具有破坏剪接的新型非编码杂合 AVRL1 基因变异。在 1 个家庭中，受影响的母亲和儿子有 AVRL1 内含子 9：第 3 号染色体易位，t（12,3）（q13,p21），这是第一个报道的导致 HHT 的易位。在其他 7 个家族中，变体位于内含子 9 的约 300 bp 富含 CT 的热点区域内（参见例如 601284.0016），该区域破坏了剪接。

▼ 动物模型

成熟的循环系统由 2 个平行但不同的血管网络组成，将血液输送至心脏或从心脏输送血液。研究表明，在血管生成的最早阶段，即循环开始之前，内皮管被指定为动脉或静脉。为了了解动静脉特性的分子基础，Urness 等人（2000）关注 HHT，其中动脉床和静脉床无法保持清晰。在血管发育的最早阶段，缺乏 Acvrl1 的小鼠在动脉和静脉之间出现大量分流，下调动脉 Efnb2（600527），并且无法将血管内造血限制在动脉内。这些小鼠在妊娠中期因主动脉和静脉融合导致严重动静脉畸形而死亡。

斯里尼瓦桑等人（2003）创造了 Acvrl1 功能丧失突变杂合小鼠。小鼠的皮肤、四肢、口腔和内脏器官（肺、肝、肠、脾和脑）出现了与年龄相关的血管病变，以及隐匿性胃肠道出血。病变的主要组织病理学特征包括彼此靠近的薄壁扩张血管、出血和纤维化。肝脏严重受累的 Acvrl1 +/- 小鼠也表现出继发性心脏表型，类似于在人类患者中观察到的情况。

Seki 等人使用新型 Alk1 无效突变小鼠系，其中将 β-半乳糖苷酶（参见 230500）报告基因（lacZ）插入到 Alk1 基因座中（2003）表明 Alk1 主要在发育中的动脉内皮细胞中表达，但在静脉内皮细胞中不表达。Alk1 的表达在成人动脉中大大减少，但在伤口愈合和肿瘤血管生成过程中的现有供血动脉和新形成的动脉血管中以及在血流增加区域的现有动脉中被诱导。这表明 Alk1 信号在动脉化和动脉重塑中发挥作用。关等人（2003）得出的结论是，与 HHT 作为静脉疾病的观点相反，他们的研究结果表明，小动脉而不是小静脉是受 ALK1 等位基因缺失影响的主要血管。

▼ 等位基因变体（16 个选定示例）：

.0001 毛细血管扩张、遗传性出血性、2 型
肺动脉高压、遗传性出血性毛细血管扩张相关，包括
AVRL1、ARG411GLN
在患有遗传性出血性毛细血管扩张的家庭受影响成员中（ HHT2；600376），约翰逊等人（1996）鉴定了 AVRL1 基因中的 1232G-A 转变，预计会导致 arg411 到 gln（R411Q）的取代。

Lesca 等人在一名患有 HHT2 的法国患者中（2004）鉴定出 R411Q 突变。

Harrison 等人在一名患有家族性遗传性出血性毛细血管扩张症相关原发性肺动脉高压的 26 岁女性中（参见 600376）（2003）鉴定出 R411Q 突变。

.0002 毛细血管扩张，遗传性出血性，2 型
ACVRL1，MET376ARG
在患有遗传性出血性毛细血管扩张（HHT2; 600376）的家庭受影响成员中，Johnson 等人（1996）发现了 ALK1 基因中的 1127T-G 颠换，预计会导致 met376 到 arg（M376R）的取代。

.0003 毛细血管扩张，遗传性出血，2 型
ACVRL1，3-BP DEL，696CCT
在患有遗传性出血性毛细血管扩张（HHT2；600376）的家庭受影响成员中，Johnson 等人（1996）在 ALK1 基因中发现了 3 bp 缺失（其 cDNA 核苷酸 696-698），导致 2 个相邻丝氨酸残基中的 1 个缺失，这些残基在从哺乳动物到果蝇的大多数 I 型 TGF-β 受体家族成员中都是保守的。该缺失发生在激酶亚结构域 II 中。约翰逊等人（1996）也在一些未受影响的个体中发现了这种缺失，所有这些个体在整个候选区间都表现出疾病单倍型；他们被认为对 HHT 是非渗透性的。

.0004 毛细血管扩张，遗传性出血性，2 型
AVRL1，TRP150CYS
在患有遗传性出血性毛细血管扩张（HHT2; 600376）的患者中，Berg 等人（1997）发现 ALK1 基因中存在 G 到 T 的颠换，导致蛋白质胞外结构域中的 trp150 到 cys（W150C）取代。

.0005 毛细血管扩张，遗传性出血，2 型
ACVRL1、GLY48GLU 和 ALA49PRO
在患有遗传性出血性毛细血管扩张（HHT2; 600376）的家庭受影响成员中，Abdalla 等人（2000）在 ALK1 基因的外显子 3 中发现了一个复杂的突变，包括 G143A 转换、G145 缺失和 T147 插入。该突变将蛋白质胞外域中的相邻氨基酸甘氨酸 48 转化为谷氨酸（G48E），将丙氨酸 49 转化为脯氨酸（A49P）。

.0006 毛细血管扩张，遗传性出血性，2 型
ACVRL1，ILE398ASN
在患有遗传性出血性毛细血管扩张（HHT2; 600376）的家庭受影响成员中，Kjeldsen 等人（2001）在 ALK1 基因的外显子 8 中发现了 1193T-A 颠换，导致 ile398 到 asn（I398N）的取代。受影响的成员肺动静脉畸形和严重消化道出血的患病率很高。

.0007 Telangictasia，遗传性出血，2
型肺动脉高压，遗传性出血性催化性症相关，包括
ACVRL1，ARG374TRP
，患有遗传性出血性telectasia telangictasia telangicectasia; 600376），kjeldsen（2001）在 ALK1 基因的外显子 8 中发现了 1120C-T 转变，导致 arg374 到 trp（R374W）取代。受影响的患者中没有肺动静脉畸形，只有1例患者有严重消化道出血病史。

在一项主要针对法国 HHT2 患者的人群研究中，Lesca 等人（2008）表明 R374W 突变与一部分患者的共享祖先单倍型相关，这表明大约 300 年前出现的突变具有创始人效应。在其他患者中，突变与不同的孤立突变事件有关。

Harrison 等人在一位患有遗传性出血性毛细血管扩张相关肺动脉高压的 41 岁女性中（参见 600376）（2003）鉴定出 R374W 突变。该患者在肺动脉压力显着升高之前修复了房间隔缺损，并且还有一位患有原发性肺动脉高压的同胞（见 178600）。

.0008 毛细血管扩张，遗传性出血性，2 型
肺动脉高压，遗传性出血性毛细血管扩张相关，包括
ACVRL1、3-BP DEL、759GAC
患有遗传性出血性毛细血管扩张 - 2（HHT2; 600376）的家庭受影响成员，特伦巴斯等人（2001）在 AVRL1 基因的外显子 6 中发现了 3 bp 缺失（del759-761），导致 asp254 缺失。3 名成员患有孤立性 HHT，2 名成员同时患有 HHT 和肺动脉高压，其中 1 名成员患有肺动静脉畸形。

.0009 毛细血管扩张、遗传性出血性、2 型
肺动脉高压、遗传性出血性毛细血管扩张相关，包括
ACVRL1、ARG411TRP
在患有遗传性出血性毛细血管扩张（HHT2; 600376）的家族受影响成员中，Trembath 等人（2001）在 AVRL1 基因的外显子 8 中发现了 arg411-to-trp（R411W）突变。一名患者患有 HHT 和肺动脉高压（参见 600376）。

Lesca 等人在 7 名无关的法国 HHT2 患者中进行了研究（2004）鉴定出 R411W 突变。

在一项主要针对法国 HHT2 患者的人群研究中，Lesca 等人（2008）表明 R411W 突变与一部分患者的共同祖先单倍型相关，这表明大约 300 年前出现的突变具有创始人效应。在其他患者中，突变与不同的孤立突变事件有关。

.0010 毛细血管扩张、遗传性出血性、2 型
肺动脉高压、遗传性出血性毛细血管扩张相关，包括
ACVRL1、ARG484TRP
在遗传性出血性毛细血管扩张（HHT2; 600376）家族的受影响成员中，Trembath 等人（2001）在 AVRL1 基因的外显子 10 中发现了 arg484-to-trp（R484W）突变。2 名患者患有单纯性 HHT，2 名患者患有单纯性肺动脉高压，1 名患者同时患有 HHT 和肺动脉高压（见 600376）。特伦巴斯等人（2001）指出，该位置的精氨酸残基在小鼠和人类 AVRL1 以及几种人类旁系同源物中是保守的。

.0011 肺动脉高压，遗传性出血性毛细血管扩张相关
ACVRL1，GLY211ASP
在一名患有遗传性出血性毛细血管扩张相关肺动脉高压的 56 岁女性中（参见 600376），Harrison 等人（2003）在 ACVRL1 基因的外显子 6 中发现了 632G-A 转变，导致 gly211 到 asp（G211D）的取代。该患者在症状出现前至少 8 年曾服用食欲抑制剂 6 个月。

.0012 毛细血管扩张，遗传性出血性，2
型肺动脉高压，遗传性出血性毛细血管扩张相关，包括
ACVRL1，CYS344TYR
在 2 名不相关的遗传性出血性毛细血管扩张相关肺动脉高压患者中（见 600376），Harrison等人（2003）鉴定了 ACVRL1 基因外显子 7 中的 1031G-A 转变，导致 cys344 到 tyr（C344Y）取代。Abdalla 等人之前曾报道过这种突变（2000）患有孤立性遗传性出血性毛细血管扩张症的患者（HHT2; 600376）。

.0013 肺动脉高压，遗传性出血性毛细血管扩张相关
ACVRL1，TRP399SER
在一名患有遗传性出血性毛细血管扩张相关肺动脉高压的 29 岁女性中（参见 600376），Harrison 等人（2003）鉴定了 ACVRL1 基因外显子 8 中的 1196G-C 颠换，导致 trp399 到 Ser（W399S）的取代。

.0014 毛细血管扩张，遗传性出血，2 型
ACVRL1，1-BP INS，1113G
在患有遗传性出血性毛细血管扩张 - 2（HHT2；600376）的家庭受影响成员中，Abdalla 等人（2003）在 AVRL1 基因的外显子 8 1113insG 中发现了 1 bp 插入，导致密码子 371 发生移码并添加了 51 个新氨基酸。

Lesca 等人在 160 名无关 HHT2 患者中的 17 名中进行了研究（2004）鉴定了 1113insG 突变，他们将其称为 1-bp 重复（1112dupG）。这 17 名患者具有共同的单倍型，并且全部来自法国罗讷-阿尔卑斯地区，这强烈表明存在创始人效应。莱斯卡等人（2004）指出，Abdalla 等人报告的家庭（2003）起源于同一地区。

莱斯卡等人（2008）发现 AVRL1 基因中的 1-bp 插入（1113insG），他们称之为 1112dupG，是导致 HHT2（600376）的最常见突变，在 96 名法国和意大利先证者中，有 35 名患有该疾病。单倍型分析显示了创始人效应，估计发生在大约 325 年前上汝拉山脉的一位居民身上。

.0015 毛细血管扩张，遗传性出血性，2 型
AVRL1，ARG411PRO
在 2 名不相关的法国患者中，患有遗传性出血性毛细血管扩张-2（HHT2；600376），Lesca 等人（2004）在 ACVRL1 基因的外显子 8 中发现了 1232G-C 颠换，导致 arg411-to-pro（R411P）突变。

.0016 毛细血管扩张，遗传性出血性，2 型
ACVRL1，IVS9AS，CG，-216
在患有遗传性出血性毛细血管扩张 2（HHT2；600376）的 4 代家族（家族 1）中，Wooderchak-Donahue 等人（2018）在 AVRL1 基因中发现了一个新的杂合深度内含子变异（c.1378-216C-G）。该突变通过全基因组测序鉴定并通过桑格测序确认，并通过剪接位点预测程序进行预测，以创建新的剪接受体位点并改变剪接。RNA 研究证实了异常剪接产物中内含子 9 的部分保留。