触发骨髓细胞 2 上表达的受体; TREM2

HGNC 批准的基因符号：TREM2

细胞遗传学定位：6p21.1 基因组坐标（GRCh38）：6:41,158,508-41,163,116（来自 NCBI）

▼ 描述

TREM2 基因编码 I 型跨膜蛋白，该蛋白是免疫球蛋白（Ig）受体超家族的成员。它包含一个胞外域、一个跨膜域和一个短胞质尾。TREM2 存在于破骨细胞、未成熟树突状细胞和巨噬细胞的表面。在中枢神经系统中，TREM2 主要在小胶质细胞中表达（Atagi 等人的总结，2015）。

单核细胞/巨噬细胞和中性粒细胞介导的炎症反应可通过多种受体刺激，包括G蛋白连接的7次跨膜受体（例如，FPR1；136537）、Fc受体（参见146790）、CD14（158120）和Toll样受体（例如，TLR4；603030）和细胞因子受体（例如，IFNGR1；603030）。 107470）。这些受体的参与也可以启动骨髓细胞对其他刺激做出反应。骨髓细胞表达属于 Ig 超家族的受体，例如 TREM2 或 C 型凝集素超家族。根据其跨膜和细胞质序列结构，这些受体具有激活功能（例如KIR2DS1；604952）或抑制功能（例如KIR2DL1；604936）。TREM2 是一种在巨噬细胞和树突状细胞上表达的激活受体（Bouchon 等，2000）。

▼ 克隆与表达

Bouchon等人以TREM1（605085）为探针检索EST数据库（2000）鉴定了编码 TREM2 的 cDNA。预测的 230 个氨基酸 TREM2 蛋白在巨噬细胞和树突细胞上表达，但在粒细胞或单核细胞上不表达，这表明 TREM2 在慢性而非急性炎症条件下发挥作用。

使用流式细胞仪分析，Turnbull 等人（2006）证明鼠 Trem2 在募集到外周组织的巨噬细胞上表达，但在组织驻留巨噬细胞、循环细胞或骨髓祖细胞上不表达。Il4（147780）诱导常驻腹膜细胞上Trem2的表达。

▼ 基因结构

Allcock 等人通过基因组序列分析（2003）确定TREM簇中的所有基因都具有编码5-prime UTR和前导肽的外显子、编码IgV结构域的第二外显子以及编码茎、跨膜和细胞质区域的可变数量的下游外显子。TREM2 包含 5 个外显子。TREM2 的可溶性剪接变体缺少编码跨膜区域的外显子 4。

▼

Bouchon 等人通过体细胞杂交分析进行作图（2000）将 TREM1 和 TREM2 基因对应到 6 号染色体，即 LY95（604531）所在的位置。通过基因组序列分析，Allcock 等人（2003）将 TREM2 基因定位到染色体 6p21.1，位于 TREM 基因簇内。小鼠 Trem2 基因定位到 17 号染色体上的一个区域，该区域显示出与人类 6 号染色体同线性的同源性。

▼ 基因功能

TREM2 与 TYROBP（604142）形成受体信号复合物（Campbell 和 Colonna，1999；Bouchon 等，2001）并触发巨噬细胞和树突状细胞中免疫反应的激活（Lanier 和 Bakker，2000）。多囊性脂膜性骨发育不良伴硬化性白质脑病（PLOSL）患者，其 TYROBP（PLOSL1; 221770）或 TREM2（PLOSL2; 618193）基因突变已被鉴定，其细胞介导的免疫没有缺陷，表明人类免疫系统具有显着的能力来补偿不活跃的 TYROBP 介导的激活途径。帕洛涅娃等人的数据。

帕洛涅娃等人（2003）分析了 DAP12（TYROBP）和 TREM2 缺陷的芬兰或德国 PLOSL 患者的外周血单核细胞向破骨细胞的分化。他们发现，DAP12 或 TREM2 的纯合性功能丧失突变导致破骨细胞分化效率低下、异常和延迟，并显着降低体外骨吸收能力。RT-PCR 分析检测到患者细胞和对照细胞之间的几种基因表达没有差异，但在破骨细胞分化过程中对照细胞中 DAP12 和 TREM2 的表达增加。帕洛涅娃等人（2003）得出结论，DAP12-TREM2 信号复合物对于破骨细胞的分化和功能很重要。孤立地，塞拉等人。

贝利等人（2015）和Atagi等人（2015）孤立鉴定 ApoE（107741）和 APOA1（107680）作为 TREM2 的结合配体。体外研究表明，APOE 与 TREM2 的结合与原代小胶质细胞对 apoE 结合的凋亡神经元的吞噬作用增加有关，这种吞噬作用依赖于 TREM2 的表达。TREM2 变体 R47H（rs75932628）的表达显着降低了 APOE 对 TREM2 的亲和力。这些发现确立了 TREM2 在调节神经炎症环境中的关键作用，并证明了与阿尔茨海默病发展相关的 2 种蛋白质之间的生化联系（参见 AD17, 615080）。此外，贝利等人（2015）表明 R47H 变体可能会降低 TREM2+ 吞噬细胞在老年斑内结合 APOE 的能力，

施莱普科等人（2017）确定 TREM2 被 ADAM 家族 C 端的蛋白酶释放到组氨酸 157，在中国汉族人群中发现了与阿尔茨海默病相关的编码变异（H157Y）的位置（Jiang 等，2016）。与 Ig 样结构域中的突变不同，茎区域内的 H157Y 变异会导致 TREM2 脱落增强。胞外域脱落增加会减少细胞表面全长 TREM2 并降低 TREM2 依赖性吞噬作用。

Yeh 等人使用无偏差的蛋白质微阵列屏幕（2016）鉴定了一组脂蛋白颗粒（包括 LDL）和载脂蛋白（包括 CLU/APOJ、185430 和 APOE）作为 TREM2 的配体。这些配体与 TREM2 的结合被阿尔茨海默病相关的风险变异消除或减少（参见分子遗传学）。野生型 TREM2 的过度表达足以增强异源细胞对 LDL、CLU 和 APOE 的摄取，而携带疾病相关变体的 TREM2 的这种活性受到损害。TREM2 敲除小胶质细胞显示 LDL 和 CLU 内化减少。β-淀粉样蛋白与脂蛋白结合，这种复合物以 TREM2 依赖性方式被小胶质细胞吸收。

▼ 生化特征

晶体结构

苏多姆等人（2018）报道了 R47H 突变体 TREM2、载脂蛋白结合野生型和磷脂酰丝氨酸结合野生型 TREM2 的 3 个高分辨率结构，分别为 1.8、2.2 和 2.2 埃。这些结构表明，arg47 在维持互补决定区 2（CDR2）环和假定的正配体相互作用表面（PLIS）的结构特征、稳定能够进行配体相互作用的构象方面发挥着关键作用。苏多姆等人（2018）得出的结论是，结合体外和体内表征，他们的结构发现阐明了配体结合丧失、推定寡聚化和 R47H TREM2 功能活性的分子机制。

▼ 分子遗传学

多囊性脂膜性骨发育不良伴硬化性白质脑病 2

多囊性脂膜性骨发育不良伴硬化性白质脑病（PLOSL）是一种全球分布的隐性遗传性疾病，可导致 50 岁左右死亡，其特征是早发性进行性痴呆和骨囊肿。TYROBP 基因突变已被证明会导致这种疾病（参见 PLOSL1；221770），但 Paloneva 等人（2002）发现一些 PLOSL 患者的 TYROBP 基因没有突变。帕洛涅娃等人（2002）研究了编码与 TYROBP 相互作用的多肽的基因侧翼标记单倍型的分离。唯一显示与 PLOSL 完全分离的染色体区域是 6p22-p21 区域，其中包含 TREM2 基因。在 2 个受 PLOSL2 影响的家庭（一个瑞典家庭和一个挪威家庭）中均发现了该基因的突变（618193），

Klunemann 等人在 6 名 PLOSL2 患者（包括 2 名同胞）中进行了研究（2005）鉴定了TREM2基因中的4种不同的纯合突变（参见例如605086.0006和605086.0007）。

关联待确认

Jonsson 等人在一项针对 3,550 名冰岛阿尔茨海默病患者（AD17; 615080）和大量对照者的全基因组关联研究中（2013）发现 TREM2 基因（rs75932628）中 R47H 变异的 T 等位基因与疾病风险之间存在显着关联（比值比（OR） 2.92，p = 3.42 x 10（-10））。当对照组年龄超过 85 岁时，这种关联性更强。有 4 名该变异纯合携带者，其中 2 人被诊断患有 AD。这种关联在 2,037 例 AD 病例和 9,727 例对照中得到了复制（OR 2.83，p = 0.002）。

在一项针对 279 名迟发性 AD 患者和 346 名对照者（全部来自中国南方汉族人群）的关联研究中，Ma 等人（2014）未能检测到 rs75932628T 变体。

Jiang 等人通过对 988 名晚发 AD 患者和 1,354 名健康对照（均为汉族）的 TREM2 基因进行高通量测序，得出了这一结论（2016）鉴定了 4 种罕见的编码变异，并表明其中一种 H157Y（rs22342555）会在他们的队列中带来 AD 风险。

宋等人（2017）分析了几种 TREM2 变异的 AD 风险，通过报告基因检测比较了每种变异的风险和功能影响，并分析了 TREM2 在人类单核细胞中的表达。对来自美国国立心理健康研究所（NIMH）阿尔茨海默病遗传学倡议研究的 410 个家庭的 1,376 名参与者（941 名受影响、404 名未受影响、31 名未确定）以及来自阿尔茨海默病测序项目（ADSP）的 10,449 名白人病例和对照进行了风险分析。R47H 变体对大多数测试的脂质配体的信号传导产生深远的负面影响，而 H157Y 表现出较小的缺陷。NIMH AD 家族中基于家族的关联分析得出 R47H 的 p 值为 0.004。在 8 名受影响个体中的 5 名中发现了 H157Y 变体，没有在未受影响的个体中发现。

▼ 动物模型

Turnbull 等人（2006）发现缺乏 Trem2 的小鼠无法抑制微生物产物对细胞因子的产生。Turnbull 等人发现，Trem2 缺陷型小鼠和 Dap12 缺陷型小鼠的巨噬细胞产生的细胞因子没有差异（2006）得出结论，Trem2 是在 Dap12 缺陷细胞中观察到的巨噬细胞细胞因子产生增加的受体。他们得出结论，TREM2 在新分化和替代激活的巨噬细胞上表达，具有抑制巨噬细胞激活的功能。

格雷罗等人（2013）表明，在阿尔茨海默病（AD; 104300）的 TgCRND8 小鼠模型中，Trem2 的表达与皮质 β-淀粉样蛋白水平的升高同时升高。β-淀粉样蛋白（A-β；参见 104760）诱导的表达失调对于 Trem2 而言相对特异，因为其伙伴 Tyrobp 并未失调。

Jay 等人使用免疫组织化学、共聚焦显微镜、RT-PCR 和蛋白质印迹分析（2015）证明，在 2 种 AD 转基因小鼠模型的大脑中，与年龄相关的 A-β 斑块沉积物周围的 Iba1（AIF1; 601833）阳性骨髓细胞中 Trem2 的表达增加。在 2 例经神经病理学证实的人类 AD 病例中观察到类似的表达模式。流式细胞术分析表明，转基因小鼠 AD 模型中 A-β 沉积物周围的 Trem2 阳性巨噬细胞表达高水平的 Cd45（151460），这是外周来源的巨噬细胞的标志物。缺乏 Trem2 的转基因 AD 小鼠减少了 A-β 斑块相关巨噬细胞、炎症、海马 A-β 沉积、星形细胞增多和 tau（MAPT; 157140）病理。杰伊等人。

菲利佩罗等人（2018）发现Trem2在小鼠神经元发育的不同阶段由皮层和海马的小胶质细胞选择性表达。Trem2 -/- 小鼠的小胶质细胞比野生型小鼠少，并且在大脑发育的早期阶段，这些细胞在海马体中的激活程度较低。对急性脑切片锥体神经元中微型兴奋性突触后电流（mEPSC）的全细胞记录表明，Trem2 缺陷导致突触前和突触后接触增强，电生理活动增加。Trem2 -/- 小胶质细胞缺乏通过需要细胞与细胞接触的过程发生的突触消除。对原代细胞培养物中小胶质细胞吞噬能力的测量表明，与野生型相比，Trem2 -/- 小胶质细胞对突触体的吞噬显着减少，证实了 Trem2 在大脑发育过程中突触消除中的作用。小鼠中 Trem2 的缺失并没有损害大脑区域之间的解剖连接，而是损害了功能，因为 Trem2 -/- 小鼠在前额叶和海马区域之间表现出连接不足的表型。Trem2 -/- 小鼠的自我修饰能力显着增强，但社交行为存在缺陷。Trem2 -/- 小鼠在前额叶和海马区域之间表现出连接不足的表型。Trem2 -/- 小鼠的自我修饰能力显着增强，但社交行为存在缺陷。Trem2 -/- 小鼠在前额叶和海马区域之间表现出连接不足的表型。Trem2 -/- 小鼠的自我修饰能力显着增强，但社交行为存在缺陷。

Nugent 等人使用接受脱髓鞘铜宗（CPZ）饮食的 Trem2 -/- 小鼠（2020）发现 Trem2 缺陷阻止了小胶质细胞从稳态向疾病相关小胶质细胞（DAM）状态的转变。CPZ 攻击的 Trem2 -/- 小鼠的小胶质细胞未能上调脂质代谢基因。CPZ 攻击的 Trem2 -/- 小鼠的小胶质细胞中的基因表达变化也存在于衰老的 Trem2 -/- 小胶质细胞中，并且在小胶质细胞中是同质的，导致慢性脱髓鞘过程中的神经元损伤。慢性脱髓鞘导致 Trem2 -/- 中枢神经系统中胆固醇代谢选择性发生深刻改变，导致 Trem2 -/- 大脑中源自髓磷脂胆固醇的胆固醇酯（CE）积累。这种 CE 积累是因为 Trem2 -/- 小胶质细胞能够在脱髓鞘过程中吞噬髓磷脂碎片，但无法正确代谢或介导髓磷脂脂质的流出。与 Trem2 缺陷类似，Apoe 缺陷导致小胶质细胞 CE 与 CPZ 一起积累。然而，Apoe 缺乏更广泛地影响大脑中的胆固醇代谢，因为 CE 的积累也发生在前脑、神经胶质细胞和脑脊髓液中。体外分析表明，Trem2 结合髓磷脂脂质并促进下游信号传导，结果导致 Trem2 -/- 细胞中髓磷脂吞噬作用受损。对髓磷脂处理的 Trem2 缺陷型小鼠巨噬细胞和人 iPSC 衍生的小胶质细胞进行的分析进一步表明，ACAT1（607809）抑制剂和 LXR 激动剂可挽救 CE 积累。因为CE的积累也发生在前脑、神经胶质细胞和脑脊液中。体外分析表明，Trem2 结合髓磷脂脂质并促进下游信号传导，结果导致 Trem2 -/- 细胞中髓磷脂吞噬作用受损。对髓磷脂处理的 Trem2 缺陷型小鼠巨噬细胞和人 iPSC 衍生的小胶质细胞进行的分析进一步表明，ACAT1（607809）抑制剂和 LXR 激动剂可挽救 CE 积累。因为CE的积累也发生在前脑、神经胶质细胞和脑脊液中。体外分析表明，Trem2 结合髓磷脂脂质并促进下游信号传导，结果导致 Trem2 -/- 细胞中髓磷脂吞噬作用受损。对髓磷脂处理的 Trem2 缺陷型小鼠巨噬细胞和人 iPSC 衍生的小胶质细胞进行的分析进一步表明，ACAT1（607809）抑制剂和 LXR 激动剂可挽救 CE 积累。

▼ 等位基因变异体（7 个选定示例）：

.0001 多囊性脂膜性骨发育不良伴硬化性脑白质病 2
TREM2、TRP78TER
在 2 个瑞典家庭中，Paloneva 等人（2002）发现患有多囊性脂膜骨发育不良伴硬化性脑白质病（PLOSL2; 618193）的成员在 TREM2 基因的第 233 位上有纯合的 G 到 A 转换，将色氨酸 78 更改为翻译终止密码子（W78X）。

.0002 多囊性脂膜性骨发育不良伴硬化性白质脑病 2
TREM2，LYS186ASN
在一个挪威家庭中，Paloneva 等人（2002）发现患有多囊性脂膜骨发育不良伴硬化性白质脑病（PLOSL2; 618193）的成员在 TREM2 基因中存在纯合 558G-T 变化，导致 lys186 到 asn（K186N）替换。

.0003 多囊性脂膜性骨发育不良伴硬化性白质脑病 2
TREM2，ASP134GLY
来自斯洛伐克的一个美国家庭，Bird 等人报告患有多囊性脂膜性骨发育不良伴硬化性白质脑病（PLOSL2；618193）（1983），帕洛涅瓦等人（2002）鉴定了 TREM2 基因中 401A-G 取代的纯合性，导致 asp134 到甘氨酸（D134G）取代。

.0004 多囊性脂膜性骨发育不良伴硬化性白质脑病 2
TREM2、IVS3DS、TC、+
2 2 名患有多囊性脂膜性骨发育不良伴硬化性白质脑病的意大利同胞（PLOSL2; 618193），Paloneva 等人（2002）在 TREM2 基因中外显子 3（482+2T-C）的第二个位置的剪接供体共有位点中鉴定出纯合突变。

.0005 多囊性脂膜性骨发育不良伴硬化性白质脑病 2
TREM2，TRP44TER
在一名玻利维亚患者中，患有多囊性脂膜性骨发育不良伴硬化性白质脑病（PLOSL2；618193），Paloneva 等人（2002）鉴定了 TREM2 基因中的纯合 132G-A 突变，导致 trp44-to-ter（W44X）取代。

.0006 多囊性脂膜性骨发育不良伴硬化性白质脑病2
TREM2，VAL126GLY 在 2 名不相关的多囊性脂膜性骨发育不良伴硬化性白质脑病（PLOSL2；618193）患者中，Klunemann 等人。
（2005）鉴定了 TREM2 基因外显子 2 中的纯合 377T-G 颠换，导致 val126-to-gly（V126G）取代。

.0007 多囊性脂膜性骨发育不良伴硬化性白质脑病2
TREM2，GLN33TER 2 名比利时同胞患有多囊性脂膜性骨发育不良伴硬化性白质脑病（PLOSL2；618193），Klunemann 等人。
（2005）鉴定了 TREM2 基因外显子 2 中的纯合 97C-T 转变，导致 gln33-to-ter（Q33X）取代和蛋白质过早终止。