具有 NFKB 和 T 细胞无能的 B 细胞扩增; BENTA

有证据表明，伴有 NFKB 和 T 细胞无反应性（BENTA）的 B 细胞扩增是由染色体 7p22 上的 CARD11 基因（607210）杂合突变引起的。

▼ 描述

伴有 NFKB 和 T 细胞无反应性的 B 细胞扩增是一种常染色体显性遗传疾病，其特征是在婴儿期出现脾肿大和 B 细胞多克隆扩增，导致外周淋巴细胞增多。受影响的个体还表现出轻微的免疫功能障碍，包括一些有缺陷的抗体反应和 T 细胞无反应性。可能存在发生 B 细胞恶性肿瘤的倾向（Snow 等人总结，2012）。

▼ 临床特征

斯诺等人（2012）报道了一名男子和他的 2 个女儿患有 NFKB 和 T 细胞无反应性 B 细胞扩增。父亲最初是由 Darte 等人报道的（1971），7 个月大时出现脾肿大和淋巴细胞增多，但没有贫血或血小板减少症。他在童年时期表现出正常的生长和发育，但仍然存在全身淋巴结肿大、肝肿大和脾肿大，需要进行脾切除术。骨髓活检显示淋巴组织增生，细胞成分正常。实验室研究显示血清 IgM 降低，T 细胞对有丝分裂原的反应有缺陷。总体而言，当时的特征并不能证明慢性淋巴细胞白血病（CLL）的诊断是正确的。然而，30 年后，该患者出现与 CLL 一致的 B 细胞单克隆扩增，并接受了成功的造血干细胞移植。FISH 分析显示，白血病细胞存在染色体 13q14.3 的单等位基因缺失，该缺失与约 50% 的 B 细胞 CLL（CLLS2；109543）相关。他的两个女儿在出生第一年就出现了明显的脾肿大和 B 细胞淋巴细胞增多症。两人均患有复发性上呼吸道感染、IgM 低、T 细胞依赖性疫苗抗原滴度正常，但多糖疫苗的保护性抗体滴度下降。T 细胞增殖反应也降低。斯诺等人（2012）还报道了一名被领养的 6 岁中国女孩，患有脾肿大、淋巴结肿大和淋巴细胞增多。她患有反复感染，并且对多种疫苗的抗体缺乏。她还表现出一些自身免疫的证据。这些患者的 B 细胞表型显示未成熟/移行细胞区室扩张，这与骨髓中未成熟 B 细胞输出量的增加一致。此外，与对照细胞相比，这些 B 细胞的外周存活率降低。

布罗尔等人（2015）报道了一名 12 岁男孩在 3 个月大时出现淋巴细胞增多、脾肿大和贫血。外周血流式细胞术分析显示多克隆成熟 B 细胞和正常 T 细胞过多。骨髓活检显示多克隆幼稚 B 细胞淋巴细胞增多。4 岁时，他患上急性 Epstein-Barr 病毒（EBV）感染，伴有大面积淋巴结病、脾肿大和免疫性血小板减少性紫癜；他康复了，随后 EBV 呈阴性。他接受了脾切除术，脾脏显示滤泡增生，但结构正常。布罗尔等人（2015）指出，该患者的 B 细胞淋巴细胞显着增多（比正常值高出 100 倍以上）甚至高于其他 BENTA 患者。3岁时自身免疫检查正常，但患者后来出现了抗核抗体，但没有自身免疫性疾病的临床证据。他对疫苗接种的抗体反应也很差。对患者 B 细胞的详细研究显示，尽管细胞增殖不活跃，但在某些刺激的刺激下，其增殖略有增强，并且存在分化缺陷。T 细胞对细胞因子分泌的刺激和反应低下的反应表现出较差的增殖。

布赫宾德等人（2015）报道了 3 名患者，包括一对母子，患有相对轻微的 BENTA。一名 18 岁女性在 13 个月大时出现脾肿大、白细胞增多和反复上呼吸道感染。一名无亲属关系的 18 岁男子在 2 岁时被诊断患有体液免疫缺陷和反复上呼吸道感染。该男子51岁的母亲临床无症状，但有鼻窦炎病史。所有患者的 T 细胞对植物血凝素的反应接近正常或正常，但对白色念珠菌和破伤风类毒素的反应不存在或严重受损。没有一名患者接受了脾切除术，并且在报告发布时，所有 3 名患者的循环 B 细胞水平均正常。

▼ 遗传

Snow等人报告的BENTA在家族中的遗传模式（2012）与常染色体显性遗传一致。

▼ 分子遗传学

一名男子和他的两个女儿与 BENTA、Snow 等人（2012）鉴定了 CARD11 基因中的种系杂合突变（E127G; 607210.0001）。该突变是通过大规模并行 mRNA 测序和搜索 B 细胞转录组中的共享突变发现的。一名患有类似病症的无关儿童被发现在 CARD11 中存在不同的杂合突变（G116S；607210.0002）；Lenz 等人之前发现了这种突变（2008）作为 B 细胞淋巴瘤的体细胞突变。体外功能表达研究表明，两种突变都会导致 NFKB（参见 164011）的组成型激活，与功能获得一致。突变蛋白自发地定位成大的蛋白质聚集体，并被共激活信号分子染色。

Brohl 等人在一名 BENTA 患者中（2015）发现了 CARD11 基因中的从头杂合错义突变（G123D; 607210.0005）。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。体外功能表达研究表明，该突变导致功能获得并增加了 IKBKB（603258）激活。患者 B 细胞的基因表达谱显示与细胞周期进展相关的特征升高以及肿瘤抑制基因的下调。患者 B 细胞表现出增殖增加和对细胞死亡的敏感性降低，这反映了临床观察到的严重 B 细胞淋巴细胞增多症。

Buchbinder 等人在 3 名患有轻度 BENTA 的患者中，包括一对母亲和儿子（2015）在 CARD11 基因的 CARD 结构域中发现了杂合错义突变（C49Y; 607210.0006）。