免疫缺陷 72 伴有自身炎症和淋巴细胞增殖； IMD72

有证据表明免疫缺陷 72 伴自身炎症和淋巴细胞增殖（IMD72）是由染色体 12q13 上的 NCKAP1L 基因（141180）的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

伴有自身炎症和淋巴细胞增殖的免疫缺陷 72（IMD72）是一种常染色体隐性免疫性疾病，其特征是在出生后第一年出现反复感染或全身炎症。受影响的个体会出现严重的细菌和病毒感染，包括菌血症、复发性肺炎和脑膜炎，与免疫缺陷一致。该疾病还存在自身免疫和高炎症方面，表现为特应性或过敏、肝脾肿大和淋巴细胞增殖，包括噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）。免疫学检查显示出多种异常，包括低或高 Ig 亚群、B 细胞增加、T 细胞活化和细胞因子反应不规则、免疫突触形成受损以及细胞迁移缺陷。在细胞水平上，

▼ 临床特征

库克等人（2020）报道了来自 4 个无关家庭的 5 名 IMD72 患者。这些患者的年龄从 2.5 岁到 17 岁不等，在出生后第一年就出现症状。他们出现反复耳部感染、经常导致支气管扩张、化脓性关节炎或菌血症的反复肺炎以及皮肤感染。生物体包括肺炎球菌、金黄色葡萄球菌和假单胞菌。一名患者患有 HSV-1 脑炎和传染性软疣，另一名患者患有慢性 EBV。除了免疫缺陷外，所有患者还表现出免疫系统过度活跃的特征，包括哮喘、特应性、食物过敏、肝脾肿大和可变淋巴结肿大。几名患者具有与综合征性淋巴细胞增殖性疾病一致的症状，类似于自身免疫性淋巴细胞增殖综合征或噬血细胞性淋巴组织细胞增多症。其他严重的自身免疫表现包括 MMR 疫苗接种后出现狼疮样特征的免疫复合物肾小球肾炎和特发性血小板减少性紫癜。免疫学实验室研究在患者之间存在一定差异；研究结果包括高 IgG（3 名患者）、抗体产生不良（3 名患者）、B 细胞增加（3 名患者）、记忆或活化 T 细胞水平异常（4 名患者）、NK 细胞减少且细胞毒性受损（3 名患者）以及 T 细胞活化缺陷且细胞因子产生受损。两个家庭还有另外受影响的儿童死亡。其他严重的自身免疫表现包括 MMR 疫苗接种后出现狼疮样特征的免疫复合物肾小球肾炎和特发性血小板减少性紫癜。免疫学实验室研究在患者之间存在一定差异；研究结果包括高 IgG（3 名患者）、抗体产生不良（3 名患者）、B 细胞增加（3 名患者）、记忆或活化 T 细胞水平异常（4 名患者）、NK 细胞减少且细胞毒性受损（3 名患者）以及 T 细胞活化缺陷且细胞因子产生受损。两个家庭还有另外受影响的儿童死亡。其他严重的自身免疫表现包括 MMR 疫苗接种后出现狼疮样特征的免疫复合物肾小球肾炎和特发性血小板减少性紫癜。免疫学实验室研究在患者之间存在一定差异；研究结果包括高 IgG（3 名患者）、抗体产生不良（3 名患者）、B 细胞增加（3 名患者）、记忆或活化 T 细胞水平异常（4 名患者）、NK 细胞减少且细胞毒性受损（3 名患者）以及 T 细胞活化缺陷且细胞因子产生受损。两个家庭还有另外受影响的儿童死亡。B 细胞增加（3 名患者）、记忆或活化 T 细胞水平异常（4 名患者）、NK 细胞减少且细胞毒性受损（3 名患者）、T 细胞活化缺陷且细胞因子产生受损。两个家庭还有另外受影响的儿童死亡。B 细胞增加（3 名患者）、记忆或活化 T 细胞水平异常（4 名患者）、NK 细胞减少且细胞毒性受损（3 名患者）、T 细胞活化缺陷且细胞因子产生受损。两个家庭还有另外受影响的儿童死亡。

萨尔泽等人（2020）报道了 2 个姐妹，由近亲父母所生，IMD72。他们在出生后的最初几个月就出现反复发烧和反复呼吸道感染的症状。其他特征包括皮疹、皮肤脓肿、感染、淋巴结肿大、口腔溃疡、关节疼痛和疲劳。一位姐妹患上了与 dsDNA 自身抗体相关的肾小球肾炎，这与系统性红斑狼疮的临床诊断一致。

卡斯特罗等人（2020）报道了 2 名无血缘关系的儿童，均由近亲中东父母所生，IMD72 与 HLH 相关。P1是一名15个月大的伊朗女孩，出现HLH的特征，包括发热、脾肿大、白细胞增多、轻度贫血、高丙种球蛋白血症、CD4 T细胞淋巴细胞减少、抗核抗体滴度高、铁蛋白和甘油三酯升高以及可溶性IL2R升高。尽管 PCR 呈阴性，但她的 EB 病毒血清呈阳性。P2 是一名 11 岁的沙特男孩，5 岁时就出现反复鼻窦肺部感染。9 岁时，他患有复发性病毒性疾病，并被发现具有 HLH 的特征，包括肝脾肿大、全血细胞减少、肝酶升高、血清铁蛋白和甘油三酯升高以及可溶性 IL2R 升高。

▼ 遗传

Cook 等人报告的 IMD72 在家庭中的遗传模式（2020）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Cook 等人在来自 4 个无关家庭的 5 名 IMD72 患者中（2020）鉴定出 NCKAP1L 基因（141180.0001-141180.0004）中的纯合或复合杂合错义突变。通过外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分开。体外功能表达研究表明，这些突变要么破坏了 WAVE 肌节蛋白调节复合物（WRC）的稳定性，要么破坏了与 ARF1（103180）调节器的结合，这与功能丧失一致。对患者 T 细胞和 NCKAP1L 缺失的 HEK293 细胞的详细研究显示出复杂的影响。IL2（170280）导致穿孔素（170280）、颗粒酶（参见 140050）和颗粒含量分泌过多，表明限制性功能丧失。这些和其他异常与皮质 F-肌节蛋白聚合缺陷有关。患者细胞表现出异常的膜尖刺和斑点、有缺陷的细胞铺展、异常板状伪足的形成、有缺陷的膜皱褶、板状伪足延伸的丧失和迁移速度降低。在中性粒细胞和 NK 细胞中也观察到类似的迁移缺陷。F-肌节蛋白异常也对应于免疫突触形成的缺陷。此外，NCKAP1L 缺陷的 T 细胞表现出 TCR 诱导的 AKT（164730）磷酸化缺陷，AKT（164730）是参与 T 细胞增殖、分化和存活的 mTORC2（601231）信号复合物的一部分。研究结果表明，NCKAP1L 基因中的功能缺失突变会破坏 WRC 介导的肌节蛋白聚合，并消除 AKT 的 mTORC2 激活。库克等人。

Salzer 等人有 2 个姐妹，由近亲父母所生，IMD72（2020）鉴定出 NCKAP1L 基因中的纯合错义突变（R129W; 141180.0005）。该突变是通过外显子组测序发现的，与该家族中的疾病分离，并且不存在于 gnomAD 数据库中。与对照组相比，患者外周血白细胞显示 NCKAP1L 蛋白表达降低。对患者细胞和转染突变的细胞进行的详细体外功能表达研究表明，它导致 WRC 复合体不稳定、F-肌节蛋白水平降低以及无法组装片状伪足。患者 B 和 T 淋巴细胞显示出细胞亚型水平的改变、抗原诱导的 T 细胞增殖缺陷以及 B 细胞发育失调。

在 2 名不相关的患者中，每名患者均由近亲父母出生，IMD72，Castro 等人（2020）鉴定了 NCKAP1L 基因的纯合突变（141180.0006 和 141180.0007）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，在两个家族中都与疾病分离。这两种变体都不存在于 gnomAD 数据库中。患者 CD4+ T 细胞显示早期激活减少，但 T 细胞在体外显示正常增殖反应。T 细胞和 NK 细胞的细胞毒性正常。患者 T 细胞表现出异常的肌节蛋白聚合、异常的免疫突触形态以及有缺陷的前缘形成和迁移。患者免疫细胞的转录组和蛋白质组分析显示出免疫激活特征，其中 IFN 信号传导增强且 T 细胞耗竭，

▼ 动物模型

Park 等人使用化学诱变和定位克隆（2008）获得了 Hem1 基因外显子 13 发生突变的小鼠，导致 gln445-to-ter 取代。缺乏 Hem1 的小鼠由于缺乏 Rac（见 602048）控制的肌节蛋白调节 WAVE（WASF1；605035）蛋白复合物，导致淋巴细胞和中性粒细胞中的 F-肌节蛋白（见 102610）聚合和肌节蛋白加帽缺陷。T 细胞发育在 Cd4（186940）/Cd8（参见 186910）双阴性到 Cd4/Cd8 双阳性阶段被破坏，T 细胞活化和粘附受损。Hem1 缺陷的中性粒细胞无法响应趋化信号而迁移，并且缺乏吞噬细菌的能力。其他 Rac 依赖性功能，例如 Th1 分化和 Nfkb（参见 164011）依赖性促炎细胞因子转录，未受损，而 Th17 细胞（参见 603149）的产量则得到增强。帕克等人（2008）的结论是，HEM1 通过控制导致细胞骨架重组的途径，对于造血细胞的发育、功能和体内平衡至关重要。

萨尔泽等人（2020）发现 Hem1 -/- 小鼠具有异常的 B 细胞发育和多方面的自身免疫，复制了具有自身免疫的人类 IMD72。单细胞 RNA 测序证实 Hem1 -/- 小鼠 B 细胞发育失调。

卡斯特罗等人（2020）发现斑马鱼中 nckap1l 基因的吗啡啉敲低会影响造血功能，突变动物表现出红细胞和中性粒细胞减少，以及中性粒细胞向尾部损伤部位的募集缺陷。野生型基因的表达能够弥补缺陷。