NLR 家族，含有 PYRIN 结构域 6； NLRP6

NACHT 结构域、富含亮氨酸重复序列和含有 PYD 的蛋白质 6；NALP6
PYRIN 结构域含有 APAF1 样蛋白 5；PYPAF5

HGNC 批准的基因符号：NLRP6

细胞遗传学位置：11p15.5 基因组坐标（GRCh38）：11:278,407-285,388（来自 NCBI）

▼ 描述

NALP 是细胞质蛋白，形成较大的 CATERPILLER 蛋白家族中的一个亚家族。大多数短 NALP，例如 NALP6，具有 N 端吡啶（MEFV；608107）结构域（PYD），随后是 NACHT 结构域、NACHT 相关结构域（NAD）和 C 端富含亮氨酸重复序列（LRR）区域。长 NALP NALP1（606636）还具有 C 末端延伸，其中包含寻找结构域（FIIND）和半胱天冬酶募集结构域（CARD）的功能。NALP 通过参与称为炎症小体的多蛋白复合物而参与促炎性半胱天冬酶（例如 CASP1；147678）的激活（Tschopp 等人，2003）。

▼ 克隆和表达

Grenier 等人（2002）指出预测的 892 个氨基酸的 NALP6 蛋白（他们称之为 PYPAF5）具有 N 端 PYD、中央 NACHT 型核苷酸结合位点结构域和包含至少 4 个 LRR 基序的 C 端结构域。外周血白细胞的实时 PCR 分析检测到 PYPAF5 主要在粒细胞中表达，也有一些 T 细胞表达。Northern印迹分析显示在其他组织和所检测的细胞系中几乎没有表达。

▼ 测绘

Tschopp 等人的地图（2003）报道NALP6基因定位于染色体11p15.5。

▼ 基因功能

Grenier 等人（2002）指出 PYPAF1（CIAS1; 606416）和 PYPAF7（NALP12; 609648）与 ASC（PYCARD; 606838）组装，通过 ASC C 端 CARD 结构域的介导来招募和激活 NFKB（参见 164011）和 pro半胱天冬酶-1。Grenier 等人使用免疫组织化学分析（2002）发现PYPAF5与ASC相关，而缺乏PYD的PYPAF2（NALP2; 609364）、PYPAF3、PYPAF4（NALP4; 609645）、PYPAF6和PYPAF5则不然。免疫印迹和荧光素酶报告基因分析表明，PYPAF5 和 ASC 协同参与 NFKB 和 pro半胱天冬酶-1 的激活。格雷尼尔等人（2002）得出结论，PYPAF5 属于调节 NFκB 和细胞因子产生的 NALP 蛋白亚组。

Wang 等人使用小鼠和人类细胞（2015）表明，NLRP6 通过 RNA 解旋酶 DHX15（603403）结合病毒 RNA，并与线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS；609676）相互作用，诱导 I 型（例如 IFNB1；147640）和 III 型（例如 IFNL2；607401）干扰素和干扰素刺激基因（例如 ISG15；147571）。基于对小鼠的其他研究（参见动物模型），Wang 等人（2015）得出结论，NLRP6 与 DHX15 一起作为病毒 RNA 传感器来诱导 ISG。

▼ 动物模型

Elinav 等人使用结肠上皮细胞中缺乏 Asc 的小鼠或缺乏 Nlrp6 的小鼠（2011）观察到 Il18（600953）水平下降，并随着拟杆菌门的扩张而改变胎儿微生物群。突变小鼠的特征是自发性肠增生、炎症细胞募集以及右旋糖酐硫酸钠（DSS）诱导的化学性结肠炎恶化。当与突变小鼠共养时，改变的微生物群的致结肠炎活性可转移至成年或新生野生型小鼠。DSS 结肠炎的恶化是由 Ccl5（187011）引起的。抗菌而非抗病毒、抗真菌或抗蠕虫治疗可将 Asc -/- 和 Nlrp6 -/- 小鼠的 DSS 结肠炎严重程度降低至野生型水平，并降低结肠炎向野生型小鼠的转移性和严重程度。埃利纳夫等人。

阿南德等人（2012）证明 Nlrp6 缺陷小鼠对细菌病原体单核细胞增多性李斯特菌、鼠伤寒沙门氏菌和大肠杆菌的感染具有高度抵抗力。感染 Nlrp6 缺陷的小鼠循环中的单核细胞和中性粒细胞数量增加，造血细胞和抗辐射细胞中的 NLRP6 信号传导导致易感性增加。在体外，Nlrp6 缺陷增强了 Toll 样受体（见 601194）连接后丝裂原激活蛋白激酶（MAPK；见 601335）和经典 NF-kappa-B 通路的激活，但不增强胞质 NOD1/2（605980, 605956）连接。因此，受感染的 Nlrp6 缺陷细胞产生的 NF-κ-B 和 MAPK 依赖性细胞因子和趋化因子水平升高。阿南德等人。

沃达斯卡等人（2014）发现缺乏 Nlrp6 的小鼠以及缺乏 Asc 或 Casp1（Nlrp6 炎症小体信号通路的关键组成部分）的小鼠无法清除结肠中的啮齿类柠檬酸杆菌（附着/消除病原体）。缺乏 Asc、Casp1 或 Nlrp6 的小鼠缺乏厚厚的连续覆盖的内粘液层，并表现出明显的杯状细胞增生。细菌在突变小鼠中也更具侵袭性，可深入隐窝，并且更频繁地与杯状细胞相关。Nlrp6 炎性体缺陷小鼠的杯状细胞缺陷与 Il1（147720）和 Il18 机制无关。免疫印迹分析、免疫荧光分析和电子显微镜表明，Nlrp6 炎性体对于肠上皮细胞的自噬至关重要。沃达斯卡等人。

王等人（2015）用脑心肌炎病毒（EMCV）攻击 Nlrp6 -/- 小鼠，观察到与对照小鼠相似的存活率。然而，Nlrp6 -/- 小鼠的胃肠道表现出病毒载量增加。EMCV 或诺如病毒的口腔感染导致 Nlrp6 -/- 小鼠死亡率和病毒血症增加。王等人（2015）得出结论，NLRP6 作为病毒 RNA 传感器诱导 ISG 的能力在肠道中尤其重要。