脊髓小脑共济失调 25; SCA25
有证据表明脊髓小脑共济失调 25（SCA25） 是由染色体 2p16 上 PNPT1 基因（610316） 的杂合突变引起的。
▼ 描述
脊髓小脑性共济失调-25（SCA25） 是一种常染色体显性神经系统疾病，其特征是下肢共济失调发作，导致生命最初几十年的步态困难，但也有报道称其发病较晚。受影响的个体通常有上肢受累、构音障碍、脊柱侧凸、眼球运动异常和感觉神经病变伴反射减弱。有些患者有感音神经性听力损失。脑成像显示小脑萎缩。即使在家庭内部，也存在不完全的外显率和可变的表达性（Barbier 等，2022）。
有关常染色体显性脊髓小脑共济失调的一般讨论，请参阅 SCA1（164400）。
▼ 临床特征
斯蒂万宁等人（2004） 报道了来自法国东南部的一个大家族（家族 SAL-360）患有常染色体显性遗传形式的脊髓小脑共济失调，伴有感觉受累。发病年龄从 17 个月到 39 岁不等，但大多数受影响者是在儿童时期发病的。小脑性共济失调始终存在，但强度和进展各不相同。存在下肢反射消失，许多患者患有周围感觉神经病变。其他可变特征包括眼球震颤、视力下降、面部抽动、足底伸肌反应、尿急和胃肠道症状。1 例患者腓肠神经活检显示有髓纤维缺失，肌电图显示感觉受累。脑成像显示小脑萎缩。巴比尔等人（2022） 报告了 SAL-360 家族的后续行动。指示患者在 17 个月大时出现症状，并在 3 岁时无法跑步。这种疾病是进行性的，他在 13 岁左右开始坐轮椅。其他特征包括感觉神经病、构音障碍、眼跳过度和凝视诱发的眼球震颤。成年后，他患有慢性咳嗽、全身消瘦、脊柱侧凸和远端感觉障碍；46 岁时，他出现了耳聋。脑部影像检查显示小脑严重萎缩。他79岁的母亲也携带致病性PNPT1突变，仅表现出轻微的特征，包括六十多岁时出现轻微的共济失调和听力损失，七十多岁时出现头部震颤和复视。过度眼跳和凝视诱发的眼球震颤。成年后，他患有慢性咳嗽、全身消瘦、脊柱侧凸和远端感觉障碍；46 岁时，他出现了耳聋。脑部影像检查显示小脑严重萎缩。他79岁的母亲也携带致病性PNPT1突变，仅表现出轻微的特征，包括六十多岁时出现轻微的共济失调和听力损失，七十多岁时出现头部震颤和复视。过度眼跳和凝视诱发的眼球震颤。成年后，他患有慢性咳嗽、全身消瘦、脊柱侧凸和远端感觉障碍；46 岁时，他出现了耳聋。脑部影像检查显示小脑严重萎缩。他79岁的母亲也携带致病性PNPT1突变，仅表现出轻微的特征，包括六十多岁时出现轻微的共济失调和听力损失，七十多岁时出现头部震颤和复视。
巴比尔等人（2022） 报道了一个 3 代澳大利亚家庭（A1 家族）患有脊髓小脑性共济失调和感觉神经病。6 人具有完整的 SCA25 表型，症状发作年龄在 5 岁至 21 岁之间。表现特征包括构音障碍、上肢和下肢共济失调以及行走困难。所有可获得信息的患者都患有轴突感觉神经病，伴有肢体反射减弱或缺失以及感觉减退。还注意到眼球震颤，一些患者有足底伸肌反应。患有明显共济失调的患者的脑部影像显示小脑萎缩。有不完全外显的证据，因为该家族中的 2 名突变携带者在 30 岁时出现感觉神经病变，但没有共济失调或小脑萎缩。
巴比尔等人（2022） 发现一名 40 岁的法国男性（461 家族）患有 SCA25，与 PNPT1 基因（c.2091delA） 中的杂合移码变异相关，该变异遗传自他的父亲，他在 86 岁时未受影响。先证者出生后不久就出现耳聋，并在 23 岁时出现步态共济失调。其他特征包括构音障碍、肌张力障碍、感觉神经病、反射消失、眼球震颤、缓慢眼跳和视力障碍。脑成像显示小脑萎缩和白质变化。
▼ 遗传
Ste血管非炎性蛋白等人报道的SCA25在家族中的遗传模式（2004） 与具有不完全外显率和可变表达性的常染色体显性遗传一致。
▼ 测绘
在一个拥有 SCA 的法国大家庭中，Sta血管非炎性蛋白 等人（2004） 发现疾病位点（命名为 SCA25）与 2p 染色体 12.6 cM 区域的连锁，两侧为标记 D2S2174 和 D2S2736，物理距离约为 15 Mb。在 D2S2378 和 D2S2734 处获得的最大 lod 分数分别为 3.15 和 3.10。受影响的家庭成员具有相同的疾病单倍型。
▼ 分子遗传学
Ste血管非炎性蛋白 等人最初报道了患有 SCA25 的法国家庭（SAL-360） 的受影响成员（2004） 以及患有 SCA25 的澳大利亚家庭（A1 家庭）的受影响成员，Barbier 等人（2022） 鉴定了 PNPT1 基因中的杂合剪接位点突变（610316.0010 和 610316.0011）。这些突变是通过全外显子组和全基因组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，但在 gnomAD 数据库中不存在。尽管有证据表明外显率不完全且表达性可变，但这些突变在家族中随疾病而分离。对患者细胞的分析表明，突变导致 S1 RNA 结合域过早终止。在 796 个患有共济失调的法国家庭中筛选 PNPT1，发现了杂合移码变异（c. 2091delA; Lys697AsnfsTer6）存在于一名早发性耳聋且 23 岁时出现步态共济失调的个体（家族 461）的 S1 RNA 结合域中。该变异遗传自该患者 86 岁未受影响的父亲。患者细胞的蛋白质印迹分析显示 PNPT1 蛋白水平大幅下降，表明异常截短的蛋白发生翻译后降解。与对照组相比，患者成纤维细胞没有显示出线粒体呼吸链活性受损的证据。对 2 名不相关患者的外周血淋巴细胞的分析显示，与对照组相比，干扰素刺激基因（ISG） 的转录显着增加，与 I 型干扰素反应一致。巴比尔等人。
