球形红细胞增多症，4 型； SPH4
球形红细胞增多症，遗传性，4；HS4
4 型球形红细胞增多症（SPH4） 是由染色体 17q21 上的带 3 基因（SLC4A1、EPB3；109270）的杂合突变引起的。
有关球形红细胞增多症遗传异质性的一般描述和讨论，请参阅 SPH1（182900）。
▼ 临床特征
Prchal 等人（1991） 研究了一个患有与红细胞带 3 蛋白缺乏相关的常染色体显性遗传性球形红细胞增多症的家族。
德尔朱迪斯等人（1992） 报道了一个家族，其中显性遗传形式的遗传性球形红细胞增多症与带 3 缺陷相关，导致血影蛋白/带 3 比率增加。由于血影蛋白缺乏是遗传性球形红细胞增多症的更常见原因，因此通常发现血影蛋白/带 3 比率降低。Lux 等人研究的 2 个遗传性球形红细胞增多症家族中发现血影蛋白/带 3 比率增加，表明存在带 3 缺陷（1990）。
德尔朱迪斯等人（1993） 描述了一个家族，其中由于带 3 缺陷导致的遗传性球形红细胞增多症和由于密码子 39（CT） 突变（141900.0312） 导致的 β-0-地中海贫血特征正在分离。两名单纯 HS 受试者具有典型的球形红细胞增多症临床表现，伴有贫血、网织红细胞增多和红细胞渗透脆性增加。两名同时遗传 HS 和 β 地中海贫血特征的人没有贫血，并且表现出轻微的、补偿良好的溶血。因此，β-地中海贫血特征部分纠正或“沉默”了由带3缺陷引起的HS。
▼ 发病机制
Saad 等人（1991） 研究了遗传性球形红细胞增多症患者中带 3 缺陷的潜在机制。
▼ 测绘
Prchal 等人的地图（1991） 对一个患有与红细胞带 3 蛋白缺乏相关的常染色体显性遗传性球形红细胞增多症的家族进行了连锁分析。他们排除了与 α-血影蛋白（182860）、β-血影蛋白（182870） 和锚蛋白（612641） 的联系，但发现了与 EPB3（SLC4A1） 的联系。他们不仅在 EPB3 基因中使用 RFLP，还在 NGFR 基因（162010） 中使用，该基因与 EPB3 一样，对应到 17q21-q22。在 theta = 0.00 时观察到最大 lod 分数为 11.40。对 4 代 42 名成员的研究揭示了球形红细胞增多症与所使用的 4 个探针产生的 1 个特定单倍型之间的一致联系。
▼ 分子遗传学
Jarolim 等人对一名患有先天性球形细胞溶血性贫血的 28 岁女性进行了研究（1991） 鉴定出带 3 基因（109270.0003） 中的错义突变。
Rybicki 等人对一名患有妊娠相关溶血性贫血和球形红细胞增多症的 33 岁女性进行了研究（1993） 在带 3（109270.0004） 中发现了 G40K 突变。
Jarolim 等人在一个 3 代捷克家庭中，有 5 名受影响的成员表现出代偿性溶血病（1994） 在 SLC4A1 基因（109270.0005） 中发现了一个与疾病分离的 10 bp 重复。在脾切除之前，受影响的个体有网织红细胞增多、高胆红素血症和渗透脆性增加。
Maillet 等人在患有球形红细胞增多症的瑞士大家庭的受影响成员中（1995） 鉴定了带 3（109270.0007） 中 G771D 突变的杂合性。
Alloisio 等人在一名患有中度遗传性球形红细胞增多症的 18 岁法国男子中（1996） 在带 3（109270.0009） 中发现了 R150X 突变。先证者的母亲也携带该突变，但临床表现较温和。进一步的调查发现先证者（109270.0010） 中存在第二个父系遗传的带 3 突变。
埃伯等人（1996） 发现带 3 移码和无义无效突变发生在显性遗传性球形红细胞增多症中。在 46 个 HS 家族的研究中，发现了 12 个锚蛋白-1（612614） 突变和 5 个带 3 突变。
Dhermy 等人利用变性电泳分离溶解的红细胞膜蛋白对 80 个遗传性球形红细胞增多症家族进行了研究（1997） 认识到 3 个突出的亚型：具有孤立血影蛋白缺陷的 HS、具有血影蛋白和锚蛋白联合缺陷的 HS、以及具有带 3 缺陷的 HS。这 3 个亚群代表了所研究的 HS 亲属的 80% 以上。在 8 个具有带 3 缺陷突变的显性 HS 家族中进行了寻找。在每个基因中，连锁分析均证实带 3 基因是罪魁祸首。在8个亲属中发现了5种不同的突变。德米等人（1997） 发现带 3 的数量似乎轻微但显着，与翻译提前终止和不存在突变转录本的 HS 患者相比，具有错义突变和存在突变转录本的 HS 患者的减少程度更高。这导致人们猜测错义突变可能具有显性负面影响。
Inoue 等人在一名患有代偿性溶血性贫血和球形红细胞增多症的 29 岁日本男性中（1998） 鉴定了 SLC4A1 G130R 突变的纯合性（109270.0018）。
Iwase 等人对一名 22 岁的日本男子进行了研究，该男子患有胆石症和溶血，并且自幼就有黄疸病史（1998） 在 SLC4A1（109270.0019） 中发现了 T837A 突变。
布鲁斯等人（2005） 鉴定出 11 个人类家系患有显性遗传性溶血性贫血，包括遗传性口细胞增多症（见 185020）和球形红细胞增多症。这些家族中受影响的个体的膜对钠离子和钾离子的渗透性增加，在零摄氏度时尤其明显。他们发现这些谱系中的疾病与带3阴离子交换剂AE1的膜内结构域中的一系列单氨基酸取代有关。异常红细胞中的阴离子运动减少。“泄漏”阳离子通量被带 3 的化学多样性抑制剂抑制。非洲爪蟾卵母细胞中突变基因的表达诱导卵母细胞中异常的 NA 和 K 通量，并且诱导的氯离子转运较低。这些数据被认为与取代将蛋白质从阴离子交换剂转化为不受调节的阳离子通道的建议一致。之前仅报道过其中 1 个基因变化，即 R760Q（109270.0028）（Jarolim 等，1995）。所有突变均位于 AE1 基因的外显子 17 中。
