面瘫，遗传性先天性，3； HCFP3

有证据表明遗传性先天性面瘫 3（HCFP3）是由染色体 17q21 上的 HOXB1 基因（142968）的纯合突变引起的。

▼ 描述

HCFP3 是一种常染色体隐性遗传的先天性颅神经功能障碍性疾病，其特征是第七颅神经孤立性功能障碍，导致面瘫。其他特征可能包括口面部异常，例如人中光滑、兔眼、吞咽困难、构音障碍以及听力损失。与莫比斯综合征有一些表型重叠（参见，例如，157900），但 HCFP 患者通常保留完整的眼球运动能力或有内斜视，而没有第六脑神经麻痹（Vogel 等人的总结，2016）。

有关遗传性先天性面瘫的表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 601471。

▼ 临床特征

韦伯等人（2012）研究了两兄弟，他们是保守的德裔美国人背景的近亲父母所生，他们之前被诊断出患有莫比斯综合症（157900）。这些同胞在出生后的最初几个月出现双侧面部无力、感音神经性听力损失和内斜视，并出现进食困难和言语迟缓，需要进行口部运动和言语治疗。两人都接受了矫正内斜视的手术，并且都佩戴了高度远视眼镜。哥哥 8 个月大时的 MRI 显示双侧面神经缺失，双侧耳蜗基底转锥度异常。两个男孩的听觉脑干反应（ABR）测试显示双侧轻度至中度高频听力损失，波形绝对延迟正常，两个孩子均不存在畸变产物耳声发射，这支持了耳蜗功能异常。双侧镫骨肌反射完好。分别在 7.25 岁和 2.9 岁时进行的检查显示，两个男孩的中面部后缩、耳朵位置低且向后旋转、鼻尖上翘、人中光滑。两个孩子都没有表现出任何面部动作。味觉辨别、流涎和流泪完好无损，耳甲和耳廓后面皮肤的一般感觉也完好无损。韦伯等人（2012）指出，由于两个男孩都患有部分调节性内斜视、高度远视和全眼球运动，因此他们不符合莫比斯综合症的标准。他们的父母和一个兄弟没有受到影响，也没有斜视或面部无力的家族史。支持异常的耳蜗功能。双侧镫骨肌反射完好。分别在 7.25 岁和 2.9 岁时进行的检查显示，两个男孩的中面部后缩、耳朵位置低且向后旋转、鼻尖上翘、人中光滑。两个孩子都没有表现出任何面部动作。味觉辨别、流涎和流泪完好无损，耳甲和耳廓后面皮肤的一般感觉也完好无损。韦伯等人（2012）指出，由于两个男孩都患有部分调节性内斜视、高度远视和全眼球运动，因此他们不符合莫比斯综合症的标准。他们的父母和一个兄弟没有受到影响，也没有斜视或面部无力的家族史。支持异常的耳蜗功能。双侧镫骨肌反射完好。分别在 7.25 岁和 2.9 岁时进行的检查显示，两个男孩的中面部后缩、耳朵位置低且向后旋转、鼻尖上翘、人中光滑。两个孩子都没有表现出任何面部动作。味觉辨别、流涎和流泪完好无损，耳甲和耳廓后面皮肤的一般感觉也完好无损。韦伯等人（2012）指出，由于两个男孩都患有部分调节性内斜视、高度远视和全眼球运动，因此他们不符合莫比斯综合症的标准。他们的父母和一个兄弟没有受到影响，也没有斜视或面部无力的家族史。9岁时，两个男孩均出现中面部后缩、耳朵位置低且后旋、鼻尖上翘和人中光滑的情况。两个孩子都没有表现出任何面部动作。味觉辨别、流涎和流泪完好无损，耳甲和耳廓后面皮肤的一般感觉也完好无损。韦伯等人（2012）指出，由于两个男孩都患有部分调节性内斜视、高度远视和全眼球运动，因此他们不符合莫比斯综合症的标准。他们的父母和一个兄弟没有受到影响，也没有斜视或面部无力的家族史。9岁时，两个男孩均出现中面部后缩、耳朵位置低且后旋、鼻尖上翘和人中光滑的情况。两个孩子都没有表现出任何面部动作。味觉辨别、流涎和流泪完好无损，耳甲和耳廓后面皮肤的一般感觉也完好无损。韦伯等人（2012）指出，由于两个男孩都患有部分调节性内斜视、高度远视和全眼球运动，因此他们不符合莫比斯综合症的标准。他们的父母和一个兄弟没有受到影响，也没有斜视或面部无力的家族史。泪液完好无损，耳甲和耳廓后面皮肤的总体感觉也完好无损。韦伯等人（2012）指出，由于两个男孩都患有部分调节性内斜视、高度远视和全眼球运动，因此他们不符合莫比斯综合症的标准。他们的父母和一个兄弟没有受到影响，也没有斜视或面部无力的家族史。泪液完好无损，耳甲和耳廓后面皮肤的总体感觉也完好无损。韦伯等人（2012）指出，由于两个男孩都患有部分调节性内斜视、高度远视和全眼球运动，因此他们不符合莫比斯综合症的标准。他们的父母和一个兄弟没有受到影响，也没有斜视或面部无力的家族史。

乌伊古纳等人（2015）报道了一名 7 岁女孩，其父母是土耳其近亲，患有 HCFP3。面瘫、面中部后缩、左侧眼睑下垂、双侧眼睑下垂、鼻梁凹陷、鼻孔短、鼻孔前倾、上唇朱红色、嘴角下垂、上腭高、耳位低。她无法微笑或皱眉，鼻唇沟也被压平了。她患有内斜视，并伴有轻度下斜肌功能亢进。第六脑神经无麻痹成分，ABR 显示正常结果。她的神经系统发育正常。

沃格尔等人（2016）报告了一个摩洛哥近亲家庭，其中 4 人患有 HCFP3。两兄弟在童年时就患有面瘫、进食困难和言语迟缓的病史。随后确定了一位同样受到影响的叔叔和阿姨。除莫比斯综合征的临床诊断外，所有人均具有充分的眼球运动能力。患者面部特征畸形，包括面容蒙蔽、面中部后缩、鼻子上翘、人中光滑、兔眼、内眦赘皮、扁平鼻梁和可变圆锥形门牙。他们因面瘫而出现轻度口腔功能障碍，包括进食和吞咽困难、腭无力、构音障碍和言语迟缓。两名年轻患者的脑部成像显示面神经发育不全，但没有耳蜗异常。然而，ABR 显示中度高频听力损失，表明耳蜗功能障碍。此外，所有患者在出生时都有明显的外耳廓畸形。

▼ 遗传

Vogel等报道的HCFP3在家族中的遗传模式（2016）与常染色体隐性遗传一致。

▼

Webb 等人绘制了 2 个患有先天性面瘫的兄弟及其未受影响的近亲保守的德裔美国人父母的地图（2012）进行了连锁和纯合性作图，并在染色体 17q21.31-q25.1 上鉴定了一个约 30 Mb 的共享纯合性区域，两侧是 SNP rs9900383 和 rs4969059。使用来自另外 11 个家庭成员的 DNA 进行连锁和单倍型分析，将区间细化至 27 Mb，对于整个关键区间内所有信息丰富的标记，最大 2 点 lod 得分为 2.3。

▼ 分子遗传学

Webb 等人使用来自保守的德裔美国近亲家庭的 2 名先天性面瘫兄弟中的 1 名的 DNA（2012）进行了全外显子组测序和过滤，产生了 5 个错义变异，这些变异在受影响的男孩中是纯合的，在未受影响的兄弟和父母中是杂合的，并在大家庭中适当分离。HOXB1 基因的错义突变（R207C；142968.0001）是最有可能的候选者，因为 Hoxb1 缺陷的小鼠患有面核发育不全和先天性面瘫。韦伯等人（2012）对 175 名其他先证者进行了 HOXB1 测序，其中一些被诊断为莫比斯综合征（157900），另一些则患有面部无力、听力损失和复杂或常见斜视的不同组合，并在一对患有先天性双侧面部无力的成年兄妹中发现了相同 R207C 突变的纯合性，他们之前被诊断为莫比斯综合症，并且也是保守的德裔美国人（“宾夕法尼亚荷兰人”）背景。除了面部无力外，姐姐还患有近距离和远距离的视感障碍，以及不明原因的轻度听力损失。她的弟弟也患有感音神经性听力损失，戴眼镜，并在童年时因“弱视”接受了斜视手术，这与内斜视的诊断最相符。两个兄弟姐妹都有小颌畸形，智力正常，没有其他已知的异常情况。韦伯等人（2012）指出，虽然所有 4 名受影响的人都患有先天性面瘫，但没有人双眼外展受限，因而不符合莫比斯综合征的诊断标准。R207C 突变被发现发生在两个德裔美国人家庭共有的单倍型上，这种突变在欧洲人群中很少见（0.787%），支持创始人突变。

Uyguner 等人发现一名 7 岁女孩，父母为土耳其近亲，患有 HCFP3（2015）鉴定了 HOXB1 基因中的纯合错义突变（R207H; 142968.0002）。该突变是通过对 95 名具有相似特征的患者的 HOXB1 基因直接测序发现的，该突变与家族中的疾病分离。分子模型表明，突变会改变 DNA 结合能力，增加结合力。没有进行该变体的体外功能研究和患者细胞的研究，但相同的残留物在另外 2 名患有该疾病的患者中受到影响（R207C；142968.0001）。

Vogel 等人中有 4 名与 HCFP3 有血缘关系的摩洛哥人（2016）鉴定了 HOXB1 基因中的纯合无义突变（Y22X; 142968.0003）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预测突变要么编码没有DNA结合同源结构域的截短蛋白，要么导致无义介导的mRNA衰变，这两种情况都会导致功能完全丧失。沃格尔等人（2016）评论说，他们的研究结果表明 HOXB1 功能的丧失是潜在的发病机制。

▼ 动物模型

在小鼠胚胎发育过程中，Hoxb1 在菱形核 4 中表达突出。斯图德等人（1996）发现 Hoxb1 -/- 小鼠在出生时与野生型小鼠没有区别；然而，大约 98% 的人在 24 小时内死亡。菱形核 4 的早期模式正常启动，但没有维持，面部鳃运动神经元、前庭声传出神经元和内脏运动神经元从正常位置缺失，并显示出异常的轴突轨迹。斯图德等人（1996）得出结论，Hoxb1 参与调节后脑神经元迁移。

戈达德等人（1996）产生了 Hoxb1 基因中 2 个不同突变的纯合小鼠：编码同源域的外显子 2 的缺失，或外显子 1 和 2 的缺失。他们发现任一突变的纯合小鼠均无法形成第七（面部）神经的躯体运动成分，并表现出面瘫。外显子 1 和外显子 2 均缺失的纯合小鼠（但仅缺失外显子 2 的小鼠）表现出高度致死率，这可能是由于进食行为受损所致。在所有突变小鼠中，菱形核 4 的结构、神经嵴细胞的产生和神经嵴细胞的迁移似乎都是正常的。