牙齿异常和身材矮小; DASS

维洛-布吉尼翁综合症；VBS
扁平脊柱，患有
釉质发育不全，牙齿发育不全，选择性，6，以前；STHAG6，以前

有证据表明牙齿异常和身材矮小（DASS）是由染色体 11q13 上的 LTBP3 基因（602090）纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 描述

牙齿异常和身材矮小（DASS）的特点是身材矮小，伴有短小症以及牙釉质几乎缺失的发育不全的釉质生成不全（Huckert et al., 2015）。一些患者表现出瓣膜和/或血管缺陷，包括二尖瓣脱垂、主动脉根部扩张、主动脉以及其他动脉瘤（Dugan et al., 2015；Guo et al., 2018）。家庭间和家庭内的变异性已有报道。

▼ 临床特征

维洛斯等人（1996）描述了近亲出生的兄弟姐妹中一种明显“新”形式的骨骼发育不良，伴有釉质发育不全和扁椎畸形。标志是釉质生成不全（缺乏牙釉质帽），伴有短躯干和短椎样异常（颈椎短，椎弓根短，椎间和椎弓根间距离窄，矩形椎骨后部有扇形，核突出，股骨颈宽）。遗传似乎是常染色体隐性遗传。女孩16岁时身高141厘米，臂展142厘米，坐高72厘米，双手较短。她完全无牙颌，所有牙齿都必须在萌出后一年内拔除。12岁时，弟弟身高133厘米，坐高63厘米，臂展134厘米。恒牙呈淡黄色，几乎完全没有牙釉质。

贝尔托拉等人（2009）描述了 3 名近亲交配患者（2 名同胞和 1 名无关患者），表现为短眼症并伴有牙釉质缺陷。在第一个家庭中，哥哥患有少牙症和牙釉质发育不全；弟弟的恒牙间距较宽，牙釉质发育不全，下颌第二前磨牙发育不全，乳牙滞留。在第二个家族中，患者患有恒牙萌出迟缓、牙釉质发育不全和牛牙髓腔。

努尔等人（2009）报道了一个巴基斯坦近亲家庭，其中 5 名同胞患有选择性牙齿发育不全，其特征是缺乏许多恒牙。两名受影响的男性接受了详细检查。X光片显示明显的先天性少牙，受影响较严重的兄弟缺牙23颗恒牙，另一位受影响的兄弟缺牙18颗恒牙。双侧已完全形成阻生上第三磨牙，单侧下第二和第三磨牙已完全形成未萌出；没有发现完全或不完全形成的阻生非磨牙。牙齿缺失的地方没有牙槽骨，该区域覆盖了下颌骨的大部分。射线照相研究和双能 X 射线吸收测定法（DEXA）表明，与未受影响的个体相比，受影响的个体脊柱中骨矿物质密度更高，并且颅底骨密度也有所增加。颅骨侧面片上可见明显的下颌前突（图1）。受影响的个体也有身材矮小和不同程度的脊柱侧凸，尽管这一发现与基因型的关系尚不清楚。

杜根等人（2015）报道了两名阿联酋裔姐妹的乳牙“又小又腐烂”，在恒牙尚未萌出时就在乳牙上放置了牙冠。两个女孩都身材矮小，并且都对生长激素（GH1；139250）给药没有反应。两人均在儿童时期被诊断患有二尖瓣脱垂（MVP），青少年时期的随访超声心动图显示两人的二尖瓣脱垂（MVP）均轻度不足。其他特征包括多毛症（尤其是背部）和第一跖骨短；姐姐在手指伸展时表现出蜘蛛指和鹅颈畸形，而妹妹则表现出鹅颈畸形，但没有蜘蛛指。

哈克特等人（2015）研究了土耳其近亲父母所生的两姐妹，她们患有釉质发育不全和身材矮小。检查发现面部畸形，包括额头大、眉毛粗、杏仁眼，以及近视和学习困难。骨骼 X 线检查显示颈椎畸形，上下椎体终板均有凹陷（短椎骨），但没有全身骨骼发育不良的迹象，骨龄正常。口腔评估显示乳牙和恒牙几乎完全没有牙釉质。牙齿呈黄色、小且间距宽，有几颗牙齿因反复感染而被拔掉。在正位断层照片上，没有看到牙釉质，牙髓腔很大，磨牙是牛牙状的。颅骨侧位 X 线检查显示额骨皮质板有些增厚，额窦和蝶窦未气化，并且由于上颌发育不全而出现 III 级下颌前突。哈克特等人（2015）还研究了另外 3 个患有釉质生成不全、身材矮小和可变扁椎畸形家庭的患者，其中包括 Bertola 等人最初报道的一名患者（2009）。1个家庭分别出现牙齿萌出延迟和牙齿缺失，1个家庭的患者还出现骨质减少和脊柱侧凸。哈克特等人（2015）指出，Noor 等人研究的一名患有选择性牙齿发育不全的巴基斯坦家族成员已发表的头骨 X 射线照片（2009）清楚地显示剩余牙齿中缺乏牙釉质和短牙根，

临床变异性

郭等人（2018）报道了 2 个不相关的 DASS 家族和 LTBP3 基因突变（参见分子遗传学），其中受影响的个体还表现出胸主动脉瘤和腹主动脉瘤。在第一个家庭（TAA909家族）中，先证者是一名54岁男性，患有DASS和主动脉根部扩张、腹主动脉瘤以及多发性内脏和外周动脉瘤。他的 2 个受影响的姐妹患有 DASS 并伴有轻度二尖瓣脱垂，其中 1 个也表现出轻度主动脉根部扩张。在第二个家庭（TAA376家庭）中，一对兄妹在四十岁时患有DASS和升主动脉瘤伴夹层，并累及降主动脉。姐姐的动脉瘤病变延伸至腹主动脉，同时她还出现颈动脉迂曲、肺动脉扩张、其他动脉瘤和二尖瓣疾病。他们的父母没有受到影响，但 2 名姑妈和 1 名叔叔在 80 岁和 90 岁的时候患有胸主动脉瘤或夹层，3 人中的 2 人也患有牙齿异常。那一代的另外三位父系亲属在六、七十岁的时候突然不明原因死亡，其中一人患有牙齿异常。

▼ 发病机制

Huckert 等人在一名患有釉质发育不全和身材矮小的土耳其女孩中（2015）对受影响恒牙的牙釉质结构进行了扫描电子显微镜分析，结果显示牙釉质非常薄或缺失，牙本质正常。最初的棱柱形釉质层不存在，并且非常薄的不规则棱柱形釉质壳覆盖了牙本质支架。该层中存在釉质棱柱的亨特-施雷格带图案，没有沉积棱柱外层。然而，在某些地区，釉质生成仍在继续，并且非棱柱形牙釉质的“冒泡”发生在基底牙釉质层的顶部，并伴有棱柱形和棱柱形釉质的交替波；最外层在牙釉质继续形成的区域总是呈棱形。

▼ 遗传

Bertola 等人（2009）认为这种疾病是常染色体隐性遗传，因为近亲结婚以及家族中任何骨骼或牙齿异常的阴性家族史。

▼ 测绘

在一个分离常染色体隐性选择性牙齿发育不全和身材矮小的巴基斯坦近亲家族中，其中 MSX1（142983）和 PAX9（167416）基因的突变已被排除，Noor 等人（2009）进行了全基因组连锁分析和微卫星标记基因分型。作者发现了一个跨越 11 号染色体着丝粒的 28 Mb 自合区域，该区域在 4 个受影响的同胞中共享，但在未受影响的家庭成员中不共享。

▼ 分子遗传学

在一个具有选择性牙齿发育不全和身材矮小的巴基斯坦近亲家庭中，Noor 等人将其对应到 11 号染色体（2009）进行了候选基因测序并鉴定了 LTBP3 基因中的纯合无义突变（Y744X; 602090.0001）。这种突变与家族中的疾病有关，但在 240 名巴基斯坦对照者中并未发现。

Dugan 等人的 2 名阿联酋姐妹患有恒牙列完全发育不全和身材矮小（2015）对 LTBP3 基因进行了测序，并鉴定了 1 bp 插入（602090.0002）的纯合性，该插入在其未受影响的父亲中以杂合性存在。他们未受影响的母亲和兄弟无法接受检查。杜根等人（2015）认为两姐妹都存在二尖瓣脱垂，可能是这种疾病的一个重要临床特征，并指出 Noor 等人研究的巴基斯坦同胞（2009）没有接受心脏评估。

来自 4 个家族的患有釉质发育不全、身材矮小和不同程度的颈椎病的患者，其中包括 Bertola 等人最初报道的一名患者（2009），哈克特等人（2015）进行了全外显子组测序（WES），并在所有受影响个体（602090.0003-602090.0007）中鉴定了 LTBP3 基因的双等位基因突变。在外显子组变异服务器或千基因组计划数据库中没有发现与各个家族中的疾病分离的突变。

通过 WES，对 271 个患有胸主动脉瘤的无关家庭进行了队列研究，Guo 等人（2018）在 2 个患有 DASS 和伴或不伴夹层主动脉瘤的家族中鉴定出 LTBP3 基因的纯合或复合杂合突变（参见例如 602090.0011-602090.0012）。在 1 个家族（家族 TAA909）中，突变与疾病完全分离，而在另一个家族（TAA376）中，一些杂合亲属在老年时表现出动脉瘤疾病，其中一些报告有牙齿异常。对 338 名 56 岁之前患有胸主动脉夹层的散发患者（其症状特征或已知夹层相关基因突变呈阴性）的 WES 数据进行评估，发现 9 名患者存在杂合 LTBP3 罕见变异。