POU 结构域，1 类，转录因子 1； POU1F1

垂体特异性转录因子 1；PIT1
生长激素因子 1；GHF1

HGNC 批准的基因符号：POU1F1

细胞遗传学定位：3p11.2 基因组坐标（GRCh38）：3:87,259,404-87,276,584（来自 NCBI）

▼ 描述

PIT1 是垂体特异性转录因子，负责哺乳动物垂体发育和激素表达，是调节哺乳动物发育的转录因子 POU 家族的成员。POU 家族之所以如此命名，是因为首先鉴定的 3 个成员是哺乳动物的 PIT1 和 OCT1（164175）以及秀丽隐杆线虫的 Unc-86（Herr et al., 1988）。PIT1 包含 2 个蛋白质结构域，称为 POU 特异性和 POU-homeo，这两个结构域对于编码生长激素（GH; 139250）和催乳素（PRL; 176760）的基因的高亲和力 DNA 结合都是必需的。PIT1 对于促甲状腺激素释放激素（TRH; 613879）和环 AMP 对编码催乳素和促甲状腺激素 β 亚基（TSHB; 188540）的基因的调节也很重要。

▼ 克隆和表达

Bodner 等人（1988）分离出牛和大鼠 GHF1 cDNA 克隆的 cDNA 克隆。发现这些 cDNA 编码的蛋白质的分子量为 33,000，与纯化的蛋白质相同，并且其序列与部分 GHF1 肽序列一致。在其 C 末端附近，预测的 GHF1 序列包含与同源基因共有序列相当相似的区域。该蛋白质的该区域似乎充当其 DNA 结合域。GHF1 的表达仅限于垂体中生长细胞谱系的细胞。GHF1 蛋白含有同源框这一事实表明它是控制发育和分化的 DNA 结合蛋白大家族的成员。

▼ 测绘

Pit1 基因位于小鼠 16 号染色体上，位于与人类 3 号染色体同源的着丝粒片段和与人类 21 号染色体同源的端粒片段之间的区域（Camper 等，1990）。太田等人（1992）通过荧光原位杂交将人类 PIT1 基因定位到 3p11。

▼ 基因功能

Castrillo 等人（1989）从表达生长激素和催乳素的垂体肿瘤细胞提取物中纯化了 GHF1。尽管GHF1结合并激活生长激素启动子，但它不识别催乳素启动子。然而，在相同的提取物中，至少有 1 个其他因子（很容易与 GHF1 分离）与催乳素启动子内的多个位点结合，但不与生长激素启动子结合。GHF1 抗体不与催乳素结合活性发生反应。这些结果表明，这两种激素的垂体特异性表达受两种不同的反式作用因子控制。

英格拉汉姆等人（1988）发现与 PIT1 mRNA 互补的 DNA 编码一种 33-kD 的蛋白质，其 C 末端与果蝇发育基因编码的同源结构域具有显着相似性。英格拉汉姆等人（1988）得出结论，PIT1 mRNA 仅在垂体前叶的生长激素细胞和催乳素细胞类型中表达，这些细胞分别产生生长激素和催乳素。

德尔哈斯等人（1995）表明，使用人 GHF1/PIT1 基因内含子 1 中的替代剪接受体位点可以在外显子 2 上游产生 78 bp 的框内插入，从而产生在正常人垂体中检测到的 GHF2/PIT2 cDNA。

尚克等人（1997）检查了恒河猴垂体、恒河猴和人胎盘中 Pit1 mRNA 剪接变体的表达。从恒河猴垂体 cDNA 文库中克隆了代表 Pit1 和 Pit1-β 剪接变体的全长 cDNA，并使用恒河猴垂体 RNA 通过 RT-PCR 进行检测。使用巢式 RT-PCR 检测人类和恒河猴胎盘中的 Pit1 和 Pit1-β 变异。他们得出的结论是，恒河猴垂体中表达的 Pit1 剪接变体与啮齿动物腺中发现的不同，胎盘中表达的 Pit1 和 Pit1-β mRNA 亚型产生与垂体细胞中相似的蛋白质表达模式，这是通过 8-Br-cAMP 处理诱导的。

拉贾斯等人（1998）表征了 PIT1 启动子上游的 12 kb 基因组 DNA。他们发现了一个降低 PIT1 最小启动子基础转录活性的远端区域，表明该区域充当沉默子。拉贾斯等人（1998）发现该远端调节区包含 3 个 PIT1 自动调节元件和 2 个 NF1（NFIC; 600729）结合位点。他们得出的结论是，NF1 或 NF1 相关蛋白通过与远端区域内的 NF1 结合位点相互作用，参与 PIT1 基因表达的下调。

来自共同谱系的细胞类型分化期间的相互基因激活和限制是哺乳动物器官发生的标志。一个关键问题是细胞类型特异性基因靶标的关键转录激活因子是否也可以限制相同基因在其他细胞类型中的表达。斯卡利等人（2000）表明，虽然 PIT1 激活一种细胞类型（生长激素）中的生长激素基因表达，但它限制另一种细胞类型（催乳素）中的表达。这种区别取决于保守生长激素启动子位点上二分 POU 结构域的 2 个碱基对间距。PIT1 的变构效应与其他 DNA 结合因子结合，导致辅阻遏物复合物的募集，包括核受体辅阻遏物（NCOR; 600849），出乎意料的是，

PIT1 参与垂体中的 2 个功能：PRL 和 GH 组织特异性表达以及促生长泌乳素细胞扩增。为了分析后一种功能的分子基础，Gaidon 等人（1999）测试了 PIT1 是否可以直接反式激活细胞周期起始早期标志物 c-fos（FOS; 164810）的表达。他们发现，在不表达 PIT1 的 PC12 细胞中，PIT1 过度表达会增加 FOS 的表达。他们通过凝胶位移分析进一步表明，PIT1 能够特异性结合 FOS 启动子内存在的血清反应元件序列，但亲和力低于 PIT 反应元件。作者得出结论，组织特异性转录因子 PIT1 能够增强参与细胞周期启动的基因的表达，

齐等人（2008）在小鼠 Pit1 基因的启动子区域鉴定了 3 个高度保守的调控元件，并发现 Atbf1（ZFHX3; 104155）结合并激活了其中 1 个元件 EE-α 的 Pit1。具有亚效型 Atbf1 等位基因的小鼠的垂体显示生长激素标记物 Gh 的表达减少，而促甲状腺激素标记物 Tshb 的表达几乎没有。齐等人（2008）得出结论认为 ATBF1 是早期 PIT1 转录激活所必需的。

Skowronska-Krawczyk 等人（2014）发现 PIT1 占据的增强子与富含核 matrin-3（MATR3; 164015）的网络/结构的结合是有效激活 PIT1 调节的增强子/编码基因转录程序的关键事件。此束缚事件需要 PIT1 与 SATB1（602075）和 β-连环蛋白（CTNNB; 116806）的关联。R271W 突变（173110.0002）导致 PIT1 与 β-catenin 和 SATB1 的关联性丧失，从而导致富含 matrin-3 的网络丧失，从而阻断 PIT1 依赖性增强子/编码靶基因的激活。这种有缺陷的激活可以通过将突变体 R271W PIT1 蛋白人工束缚到 matrin-3 网络来挽救，从而绕过与 β-连环蛋白和 SATB1 的先决条件关联。matrin-3 网络束缚的 R271W PIT1 突变体，但不是不受束缚的蛋白质，恢复增强子的 PIT1 依赖性激活和共激活子的募集，例如 p300（EP300；602700），引起增强子 RNA 转录和靶基因激活。Skowronska-Krawczyk 等人（2014）得出的结论是，这些研究揭示了出乎意料的同源域因子/β-连环蛋白/SATB1 依赖的靶基因调节增强子区域定位到亚核结构结构，该结构是增强子结合的同源域因子有效激活发育基因转录程序的潜在机制。

▼ 分子遗传学

联合或单独的垂体激素缺乏症 1

联合或单独的垂体激素缺乏症（CPHD1; 613038），涉及生长激素（GH; 139250）、催乳素（PRL; 176760）和促甲状腺激素（TSH; 参见 188540），是由异质 POU1F1 突变引起的。这些包括失活 POU1F1 突变的纯合性或复合杂合性或显性失活 POU1F1 突变的杂合性。

辰巳等人（1992）分析了一名患有 CPHD 的女性患者的 PIT1 基因，并鉴定了无义突变（173110.0001）的纯合性，该突变在她未受影响的近亲父母中发现了杂合性。作者表示，这是人类首次描述转录激活剂缺陷导致多个靶基因缺陷。

In a patient with CPHD, previously reported by Rogol and Kahn（1976）, Radovick et al.（1992） identified a heterozygous missense mutation in the PIT1 gene（173110.0002） that was not found in the unaffected mother. Functional analysis demonstrated that the mutant protein bound DNA normally, but acted as a dominant inhibitor of the action of the gene in the pituitary.

Ohta 等人在 3 名患有 CPHD 的无亲属关系的日本儿童中进行了研究（1992）在 PIT1 基因杂合状态下发现了 2 个不同的错义突变（分别为 173110.0002 和 173110.0004），在纯合状态下发现了 1 个错义突变（173110.0005）。这 3 个突变与之前报道的突变的比较表明，突变的 PIT1 蛋白根据突变的位置充当显性失活突变体或隐性突变体，从而影响激素动力学和垂体前叶的形成。

普法夫等人（1992）分析了 2 个不相关的荷兰家庭的 PIT1 基因，这些家庭分离出明显的常染色体隐性遗传性 CPHD，Wit 等人之前报道过（1989），并在受影响的家族 II 成员中鉴定出 PIT1 基因（A158P; 173110.0003）的纯合错义突变，而受影响的家族 I 成员是 A158P 的复合杂合子和母系遗传的 PIT1 基因缺失。

Okamoto 等人在一名患有涉及 PRL、GH 和 TSH 的 CPHD 的日本女孩中（1994）鉴定了 PIT1 基因中 R271W 突变的杂合性。她未受影响的父亲、祖母和两位阿姨也携带这种突变。外周淋巴细胞的 RT-PCR 分析显示，父亲和祖母中正常等位基因的单等位基因表达，以及先证者中双等位基因表达的倾斜模式，表明 PIT1 基因表达的表观遗传控制。

在患有 TSH、GH 和 PRL 联合缺乏的患者中，Irie 等人（1995）鉴定了 POU1F1 基因中无义突变的纯合性（173110.0006）；未受影响的父母是该突变的杂合子。

Pelligrini-Bouiller 等人在 4 名患有 CPHD 的同胞中，由未受影响的近亲父母所生（1996）鉴定了 PIT1 基因错义突变的纯合性（F135C; 173110.0007）；他们的母亲是突变杂合子。瓦莱特-卡西奇等人（2001）分析了F135C突变的功能影响，并证明该突变体对PRL、GH和PIT1基因的反式激活能力降低；结构模型表明与其他转录因子的相互作用可能被阻止。

阿尔斯科格等人（1997）报道了一名患有 R271W 突变的挪威患者，并发现了不同人群中其他 9 例病例的报告，表明外显子 6 中的密码子 271 是 PIT1 突变的热点。

佩尔纳塞蒂等人（1998）分析了 3 个据说患有 CPHD 的不相关的沙特阿拉伯近亲家庭的 PIT1 基因，并在所有 7 个受影响的儿童中鉴定出了错义突变（P239S; 173110.0008）的纯合性；未受影响的父母是 P239S 杂合子。

Hendriks-Stegeman 等人在一名 4.5 个月大的男孩中进行了研究，该男孩患有严重的先天性甲状腺功能减退症，随后通过 MRI 发现其 PRL 和 GH 检测不到，并且垂体前叶发育不全（2001）分析了 POU1F1 基因并鉴定了 1-bp 缺失和错义突变的复合杂合性（分别为 173110.0009 和 173110.0010）。表型正常的父母分别是突变杂合子。亨德里克斯-斯特格曼等人（2001）指出，大多数患有 POU1F1 缺陷的患者会出现生长障碍，而只有不到一半的患者以甲状腺功能减退症为首发临床表现。他们指出，这是迄今为止在 POU1F1 基因中描述的第一个移码突变。

Hashimoto 等人对一名患有严重生长障碍和 CPHD 的 15 岁意大利女孩进行了研究（2003）鉴定了 POU1F1 基因中无义突变的纯合性（K145X; 173110.0011）。她的父母是突变杂合子，表现出轻度内分泌功能障碍的证据。作者得出结论，POU1F1 基因的 2 个正常拷贝似乎是 POU1F1 基因完整功能所必需的。

特顿等人（2005）在 129 名 CPHD 患者中，有 10 名（7.8%）发现了 POU1F1 基因突变。其中，5个具有显性失活R271W突变（173110.0002），这是一个公认的突变热点。作者发现了第二种频繁发生的突变 E230K（173110.0012），它似乎在马耳他患者中很常见，并且还描述了 POU1F1 中的 2 个新突变（173110.0013 和 173110.0014）。引用 Pelligrini-Bouiller 等人描述的家庭。Turton 等人（1996）（见 173110.0007），其中 TSH 缺乏症的发病年龄各不相同，以及他们自己的患者（见 173110.0012），在 20.5 岁时未接受甲状腺替代治疗，T4 正常（2005）表明与 POU1F1 突变相关的表型可能是可变的，偶尔会保留 TSH 分泌。

POU1F1经历了替代剪接的进化保守的程序，导致主要的α同工型充当转录激活剂，而辅助β β ββ同型的次要（1-3％）的β亚型（1-3％）的β同义物具有起作用的转录抑制剂，该抑制剂是通过exteror In-sequinitiit in extiit in extiit inter-execrients in exexiit inter-execrients in exexeriptiit inter-exex inter-exex inter-exex inter-sexectiit。同伙，Gergics等（2021）鉴定了 POUF1 基因中的杂合变体，聚集在 β 同工型内的 4 个连续密码子中：S50A（173110.0016）、I51S（173110.0017）、L52W（173110.0018）和 S53A（173110.0019）。功能分析表明，虽然错义变体保留了阻遏活性，但所有 4 个移位剪接几乎完全有利于 β 亚型的表达，导致显性失活的功能丧失。作者利用饱和诱变与高通量 RNA-seq 剪接读数相结合，系统地测试了 POU1F1 外显子 2 内或附近可能的单核苷酸变异，并鉴定了 96 个剪接破坏性变异，包括 14 个同义变异。在不同的队列中，他们发现了另外 2 个患有垂体功能低下和 POU1F1 杂合同义变异的家族，这些变异已知会破坏剪接：阿根廷家族中的 S50S（173110.0020）和法国家族中的 I51I（173110.0021）。

获得性合并性垂体激素缺乏症

山本等人（2011）报道了 3 名不相关的男性，他们的血清 TSH 和游离 T4 水平较低，表明继发性甲状腺功能减退症，并且 GH 和 PRL 基础水平无法检测到。这些患者身高正常，成年后出现症状，且 PIT1、PROP1（601538）或 HESX1（601802）基因突变呈阴性。所有 3 名患者均被发现具有循环抗 PIT1 抗体，以及各种自身抗体，例如针对微粒体、甲状腺球蛋白、甲状腺过氧化物酶（TPO; 606765）、GAD（605363）和壁细胞的抗体。基于 ELISA 的分析表明，抗 PIT1 抗体对该疾病具有高度特异性，并且在对照中不存在。对 1 名死亡患者的垂体进行的免疫组织化学分析显示，不存在 PIT1、GH、PRL 和 TSH 阳性细胞。山本等人。

▼ 动物模型

Camper 等人使用亚种间回交（1990）证明了小鼠 16 号染色体上的 Pit1 和 Snell 矮人（dw）基因的紧密连锁。基因组 DNA 的 Southern 印迹分析表明，Pit1 基因在矮人小鼠中重排，但在同基因的 plus/plus 动物中没有重排，这提供了 Pit1 基因损伤导致 Snell 矮人表型的分子证据。李等人（1990）提出的证据表明 Pit1 对于产生生长激素、催乳素和促甲状腺激素的垂体前叶细胞类型的规范是必需的。他们发现矮杰克逊突变体 dw（J）与其野生型菌株相比，RFLP 模式发生了改变。这些数据被认为与导致 Pit1 基因中超过 4 kb 的 DNA 片段倒置或插入的突变事件一致。dw（J）突变与 dw 突变是等位基因。Li 等人推断斯内尔矮星可能代表点突变（1990）的研究证明了 G 到 T 的变化，将 POU 同源结构域（trp261）中的色氨酸残基转化为半胱氨酸。在两种类型的侏儒小鼠中均未检测到 mRNA 和蛋白质。他们还证明，艾姆斯矮人（df）是一种对应到小鼠 11 号染色体的非等位基因突变，与可检测到的 Pit1 基因表达的缺失有关。因此，Ames 突变似乎是 Pit1 基因座的上位性。Ames 矮基因座可能参与 Pit1 的调节，或者可能与 Pit1 结合，参与受突变影响的 3 种特定垂体细胞类型的规范和/或维持。安徒生等人（1995）指出艾姆斯矮人（df）表现出与 Pit1 突变小鼠相同的表型。他们的研究表明，艾姆斯矮星中 Pit1 基因的初始激活存在缺陷。这表明 df 基因是 Pit1 基因激活所必需的。

Dasen 等人使用表达 PIT1 和/或 GATA 结合蛋白 2（GATA2; 137295）基因的转基因小鼠（1999）证明 4 种腹侧垂体细胞类型的出现是通过这 2 种转录因子的相互作用介导的，这些转录因子对细胞类型特异性转录程序的其余部分是上位的，并充当瞬时信号事件的分子记忆。该程序包括 PIT1 的 DNA 结合孤立功能，通过抑制 GATA2 与促性腺激素特异性基因的结合来抑制腹侧 GATA2 依赖性促性腺激素程序，表明丰富的决定因子的 DNA 结合依赖性和孤立性作用都有助于产生不同的细胞表型。

弗鲁基等人（2001）发现，在相对长寿的 F1 背景下，Pit1 基因座（Snell 矮人）发生功能丧失突变的纯合小鼠的平均寿命和最大寿命增加了 40% 以上。纯合动物表现出年龄依赖性胶原交联和免疫系统状态的 6 个年龄敏感指数的延迟。因此，这些发现证明单个基因可以控制哺乳动物的寿命以及细胞和细胞外衰老的时间。将垂体移植到斯内尔小鼠体内并没有逆转寿命效应，表明这种效应不是由于催乳素水平降低所致。相比之下，生长激素释放激素受体基因（GHRHR；139191）的“lit”突变的纯合性，与斯内尔矮突变一样，会降低血浆生长激素水平，确实会导致寿命显着增加。与热量限制小鼠不同，雄性斯内尔侏儒小鼠会变得肥胖，并且在老年时表现出较高的瘦素水平，这表明它们的超长寿命不仅仅是由于肥胖本身的改变。

▼ 历史

McKusick 和 Rimoin（1967）描绘并由 McArthur 等人研究的哈特矮人中，人类等价的 Pit1 或 df 基因座的突变可能是导致 CPHD 的原因（1985）被考虑（见262600）；然而，该家族的疾病已被证明是由 PROP1 基因缺陷引起的（参见 601538）。

▼ 等位基因变体（21 个选定示例）：

.0001 垂体激素缺乏症，合并，1
POU1F1，ARG172TER
在近亲父母所生的 2 个姐妹中，有 1 个因促甲状腺素、生长激素和催乳素合并缺乏而患有克汀病（CPHD1; 613038），Tatsumi 等人（1992）证明了 PIT1 基因中无义突变 arg172-to-ter（R172X）的纯合性。未受影响的父母是远房表兄弟姐妹，都是杂合子。突变基因导致合成缺乏整个 POU-homeo 区域的截短肽，其中人类和大鼠肽的氨基酸序列高度保守。作者表示，这是人类首次描述转录激活剂缺陷导致多个靶基因缺陷。

.0002 垂体激素缺乏症，组合，1
POU1F1，ARG271TRP
Radovick 等人（1992）在来自生长激素、催乳素和 TSH 缺乏的患者（CPHD1; 613038）的 PIT1 基因克隆中大约一半的密码子 271 中发现了 C 到 T 的转变，表现为严重的智力低下和身材矮小（Rogol 和 Kahn, 1976）。该患者似乎患有新生突变。拉多维克等人（1992）证明突变基因产物正常结合 DNA，但在垂体中充当该基因作用的显性抑制剂。这是显性失活突变的一个例子。Ohta 等人在一名患有联合垂体激素缺乏症的日本儿童中进行了研究（1992）在杂合状态下发现了相同的突变。

冈本等人（1994）同样报道了一名 arg271-to-trp 突变杂合的日本患者，该患者表现出典型的临床特征，可能是显性失活效应的结果。然而，她的父亲、祖母和2个姑妈也有同样的突变，但没有临床症状。通过 RT-PCR，Okamoto 等人（1994）分析了外周淋巴细胞中的 PIT1 转录物，发现父亲和祖母中正常等位基因的单等位基因表达，以及先证者中双等位基因表达的倾斜模式。因此，PIT1 基因的表达似乎存在表观遗传控制。单等位基因表达的一种解释是基因组印记。祖母和父亲体内沉默的突变 PIT1 基因可能通过父亲的精子发生而被重新激活，

在一对患有垂体激素缺乏症的母女中，de Zegher 等人（1995）鉴定了 PIT1 基因中 R271W 突变的杂合性。出生时，母亲和婴儿的血清 T4 检测不到，新生儿的呼吸、心血管、神经和骨骼成熟显着延迟。德泽格尔等人（1995）得出结论，甲状腺激素是胎儿成熟的有效内源性驱动因素，在正常情况下，母体 T4 的胎盘移植是先天性甲状腺功能减退症婴儿的一种拯救机制，可以预防胎儿和新生儿的甲状腺缺乏症状并保护发育潜力。

阿尔斯科格等人（1997）报道了一名 R271W 突变杂合的挪威患者，并发现了不同人群中其他 9 例病例的报告，表明外显子 6 中的密码子 271 是 PIT1 突变的热点。他们的患者是一名3个月大的女孩，从出生起就患有严重的生长发育不良，面部特征独特，额头突出，面中部明显发育不全，鼻梁凹陷，眼睛深陷，鼻子短，鼻孔前倾。MRI检查显示垂体发育不良。阿尔斯科格等人（1997）设计了针对 R271W 突变的特定扩增创建的限制性位点测定。

马蒂内利等人（1998）描述了一名 38 岁女性的病例，她是近亲父母所生，患有生长障碍和甲状腺功能减退症。在婴儿早期就发现了生长障碍，而甲状腺功能减退症只在青春期才出现。她的生长激素和催乳素水平几乎检测不到，TSH 过低，而其余垂体评估正常。磁共振成像显示垂体发育不良。外显子 6 中的点突变以纯合形式存在，是 C 到 T 的取代，将氨基酸 271 从 arg 更改为 trp。

在 5 名 CPHD 患者中，包括一对母女和一对无关的 CPHD 母子，Turton 等人（2005）鉴定了 POU1F1 基因中 R271W 突变的杂合性。注意到冈本等人。Turton 等人（1994）提出，R271W 突变可能具有不同的渗透性，可能是由于单等位基因表达所致（2005）指出他们的数据和 de Zegher 等人的数据（1995）不支持这个假设。

.0003 垂体激素缺乏症，组合，1
POU1F1，ALA158PRO
在 2 个不相关的荷兰家庭中，每个家庭有 2 名受影响和 3 名未受影响的同胞患有合并垂体激素缺乏症（CPHD1; 613038），推测为常染色体隐性遗传（Wit 等人，1989），Pfaffle 等人（1992）在 POU1F1 基因的外显子 4 中发现了 CG 颠换，导致 ala158 变为 pro（A158P）取代。1个家庭中受影响的同胞被认为是遗传自父亲的A158P等位基因和遗传自母亲的PIT1缺失等位基因的复合杂合子；另一个家庭中的 2 名受影响的同胞是 A158P 突变纯合子。在母系中，PIT1 基因的整个编码序列被删除。A158P 突变位于 POU 特异性结构域的第一个假定的 α 螺旋中，产生的蛋白质能够与 DNA 反应元件结合，但无法有效激活其已知的靶基因、生长激素和催乳素。受影响个体的表型表明，突变蛋白能够启动生长激素、催乳剂和促甲状腺激素细胞类型正常增殖所需的其他基因激活程序。因此，PIT1 POU 特异性结构域的突变对 PIT1 靶基因的子集具有选择性影响。

.0004 垂体激素缺乏症，组合，1
POU1F1，PRO24LEU
在一名患有组合垂体激素缺乏症（CPHD1; 613038）的日本儿童中，Ohta 等人（1992）鉴定了 POU1F1 基因中 CT 转换的杂合性，导致主要反式激活区域中高度保守的残基发生 pro24 到 leu（P24L）的取代。作者指出，突变基因产物可以正常结合 DNA，但充当 PIT1 作用的显性抑制剂。

.0005 垂体激素缺乏症，组合，1
POU1F1，ARG143GLN
Ohta 等人发现的 arg143-to-gln 突变（1992）一名日本儿童患有联合垂体激素缺乏症（CPHD1; 613038），其原因是 G 到 A 的转变，预计会编码 CGA 到 CAA 的替代。该患者的突变是纯合的；父母和 2 个兄弟姐妹均为杂合子。突变发生在 POU 特异性结构域中，该结构域对于 DNA 结合很重要。因此，PIT1基因的突变可能导致显性或隐性表型，具体取决于受影响的基因产物分子的部分。

.0006 垂体激素缺乏症，组合，1
POU1F1，GLU250TER
对于 TSH、GH 和 PRL 组合缺乏的患者（CPHD1；613038），Irie 等人（1995）发现纯合状态下谷氨酸 250 被终止密码子（E250X）取代。健康的父母都在杂合状态下携带这种突变。该突变导致基因产物的 POU 同源结构域的螺旋 3 完全丢失。由于同源结构域的螺旋 3 直接参与 DNA 结合，突变蛋白可能会失去这种能力，从而失去转录激活作用。

.0007 合并垂体激素缺乏症，1
POU1F1，PHE135CYS
4 名合并垂体激素缺乏症的同胞（CPHD1; 613038），由未受影响的近亲父母出生，Pelligrini-Bouiller 等人（1996）鉴定了 POU1F1 基因中 TG 颠换的纯合性，预计会导致 Pit1 蛋白 POU 特异性 DNA 结合结构域的疏水核心内的保守残基发生 phe135 至 cys（F135C）取代。他们的母亲是杂合突变，表明常染色体隐性遗传。

瓦莱特-卡西奇等人（2001）研究了 F135C 突变的功能效应。通过转染人 HeLa 细胞进行的体外活性测试显示 PRL、GH 和 PIT1 基因的反式激活能力降低。通过凝胶转移进行的DNA结合实验表明，F135C突变产生了能够与DNA反应元件结合的蛋白质。为了分析 F135C 突变如何影响转录因子的功能（尽管 DNA 结合正常），他们使用了结构建模方法。根据 DNA/PIT1 POU 结构域复合物的晶体学分析得出的结构数据，F135C 突变的 POU 特异性结构域的第一螺旋的构象可能会受到干扰，以至于可能会阻止与其他转录辅助因子的任何相互作用。

.0008 垂体激素缺乏症，合并，1
POU1F1，PRO239SER
在 7 名患有合并垂体激素缺乏症（CPHD1; 613038）的儿童中，他们来自 3 个据称不相关的近亲沙特阿拉伯家庭，Pernasetti 等人（1998）鉴定了 POU1F1 基因外显子 6 中 TC 转变的纯合性，导致 POU 同源域第二个 α 螺旋起始处的高度保守残基处发生 pro239 到 Ser（P239S）的取代。未受影响的父母是突变杂合子。功能研究表明，突变体可以正常结合 DNA，但无法刺激转录。

.0009 垂体激素缺乏症，组合，1
POU1F1，1-BP DEL，747A
在一名 4.5 个月大的男孩中，该男孩患有严重的先天性甲状腺功能减退症，随后通过 MRI 发现 PRL 和 GH 以及垂体前叶发育不全（CPHD1；613038），Hendriks-Stegeman 等人（2001）鉴定了 POU1F1 基因中 2 个新点突变的复合杂合性：1 bp 缺失（747delA），引起移码，导致缺乏 POU 同源域的整个 DNA 识别螺旋的非功能性截短蛋白，以及外显子 4 中的 577T-C 转变，导致 trp193 到 arg（W193R; 173110.0010）替换位于 POU 特异性结构域第四个 α 螺旋的 C 末端，导致与 DNA 结合和激活转录的能力降低 500 倍。

.0010 垂体激素缺乏症，组合，1
POU1F1，TRP193ARG
用于讨论 Hendriks-Stegeman 等人在患有严重先天性甲状腺功能减退症（CPHD1; 613038）的患者中以复合杂合状态发现的 POU1F1 基因中的 trp193-to-arg（W193R）突变（2001），参见 173110.0009。

.0011 垂体激素缺乏症，合并，1
POU1F1，LYS145TER
对于一名患有严重生长障碍和合并垂体激素缺乏症（CPHD1; 613038）的 15 岁意大利女孩，Hashimoto 等人（2003）鉴定了 POU1F1 基因中 AT 颠换的纯合性，导致 POU 特异性结构域第一个 α 螺旋的 3-prime 末端发生 lys145-to-ter（K145X）取代，并产生截短的蛋白质，其中大部分 PIT1 DNA 结合结构域丢失。她的非近亲父母各有 1 个突变等位基因，显示出轻度内分泌功能障碍的证据。桥本等人（2003）得出结论，POU1F1 基因的 2 个正常拷贝似乎是 POU1F1 基因完整功能所必需的。

.0012 垂体激素缺乏症，组合，1
POU1F1，GLU230LYS
Turton 等人在 4 名来自马耳他和 1 名来自俄罗斯的合并垂体激素缺乏症患者（CPHD1; 613038）中进行了研究（2005）鉴定了 POU1F1 基因外显子 6 中的 688G-A 转变，导致 POU-H 第一个 α 螺旋中 230 位（E230K）的谷氨酸残基被赖氨酸取代。两名患者（马耳他同胞）为该突变的复合杂合子，并且在密码子 172（173110.0013）处存在错义突变；俄罗斯患者的这种突变和 1 碱基对插入是复合杂合子（173110.0014）。另外 2 名患者是来自马耳他近亲家庭的同胞，其 E230K 突变为纯合子。其中一名患者保留了 T4 分泌。功能研究表明 E230K 突变与反式激活的减少相关，尽管 DNA 结合亲和力与野生型蛋白相似。Gat-Yablonski 等人描述了这种突变（2002）来自以色列-阿拉伯血统的 2 个同胞。

.0013 合并垂体激素缺乏症，1
POU1F1，ARG172GLN
2 名马耳他同胞患有合并垂体激素缺乏症（CPHD1；613038），Turton 等人（2005）在 POU1F1 基因的外显子 4 内发现了一个新的 515G-A 转变，导致 POU-S（R172Q）密码子 172 处的精氨酸被谷氨酰胺取代。这些患者是该突变和 E230K（172110.0012）的复合杂合子。功能研究表明，R172Q 突变与 DNA 结合和反式激活的减少有关。

.0014 垂体激素缺乏症，组合，1
POU1F1，1-BP INS，778A
在一名患有组合垂体激素缺乏症（CPHD1；613038）的俄罗斯患者中，Turton 等人（2005）在 POU1F1 基因（778insA）的外显子 6 的第 778 位上发现了新的腺嘌呤插入。预计该插入会导致 284 个氨基酸的截短蛋白质发生移码。该患者是插入和 E230K 取代的复合杂合子（172110.0012）。功能研究表明，ins778A 突变与 DNA 结合丧失和反式激活减少有关。

.0015 垂体激素缺乏症，组合，1
POU1F1，SER179ARG
Miyata 等人在一名患有联合垂体激素缺乏症（CPHD1; 613038）的 20 岁日本男性中进行了研究（2006）在 POU1F1 基因的外显子 4 中发现了纯合的 C 到 G 颠换，导致了 ser179 到 arg（S179R）的取代。POU1F1 缺陷细胞中的转染研究表明，该突变体对 GH1（139250）、PRL（176760）、TSH-β（188540）和 POU1F1 基因的反式激活能力显着降低。有趣的是，这种突变消除了 PRL 启动子上 POU1F1 与共激活子 cAMP 反应元件结合蛋白结合蛋白（CREBBP；600140）的功能相互作用，但不与转录因子 LIM 同源域转录因子-3（LHX3；600577）相互作用。S179R突变体表现出正常的核积累，但与DNA反应元件的结合显着降低。

.0016 垂体激素缺乏症，组合，1
POU1F1，SER50ALA
Gergics 等人在患有合并垂体激素缺乏症（CPHD1; 613038）的兄弟姐妹（家庭 1）中（2021）鉴定了 POU1F1 基因外显子 2 中 c.148T-G 颠换（c.148T-G, NM_001122757.2）的杂合性，导致 β 同工型内高度保守的残基发生 Ser50 至 ala（S50A）取代。该变异在内部人群匹配的外显子组数据库或 gnomAD 数据库中均未发现，它是从其显然未受影响的母亲遗传而来的，表明外显率不完全。转染的 COS7 细胞中的 RT-PCR 表明，c.148T-G 变体主要产生 POU1F1 β 亚型，功能分析表明野生型 POU1F1 β 亚型和 S50A 突变体均未显着激活 POUF1F1 报告基因。

.0017 垂体激素缺乏症，孤立，1
POU1F1，ILE51SER
在一个家族（家族 2）的 3 代以上患有生长激素缺乏症（CPHD1；613038）的 4 名患者中，Gergics 等人（2021）鉴定了 POU1F1 基因外显子 2 中 c.152T-G 颠换（c.152T-G, NM_001122757.2）的杂合性，导致 β 同工型内高度保守的残基发生 ile51 到 Ser（I51S）取代。该变异在家族中随疾病分离，在内部人群匹配的外显子组数据库或 gnomAD 数据库中均未发现。转染的 COS7 细胞中的 RT-PCR 表明，c.152T-G 变体主要产生 POU1F1 β 亚型，功能分析表明野生型 POU1F1 β 亚型和 I51S 突变体均未显着激活 POUF1F1 报告基因。

.0018 垂体激素缺乏症，合并，1
POU1F1，LEU52TRP
在一名患有合并垂体激素缺乏症（CPHD1; 613038）的女性患者（家庭 3）中，Gergics 等人（2021）鉴定了 POU1F1 基因外显子 2 中从头 c.155T-G 颠换（c.155T-G, NM_001122757.2）的杂合性，导致 β 同种型内高度保守的残基处由 leu52 替换为 trp（L52W）。在内部群体匹配的外显子组数据库或 gnomAD 数据库中未发现该变体。转染的 COS7 细胞中的 RT-PCR 表明，c.155T-G 变体主要产生 POU1F1 β 亚型，功能分析表明野生型 POU1F1 β 亚型和 L52W 突变体均未显着激活 POUF1F1 报告基因。

.0019 垂体激素缺乏症，合并，1
POU1F1，SER53ALA
在患有合并垂体激素缺乏症（CPHD1；613038）的母女（家庭 4）中，Gergics 等人（2021）鉴定了 POU1F1 基因外显子 2 中 c.157T-G 颠换（c.157T-G, NM_001122757.2）的杂合性，导致 β 同工型内高度保守的残基发生 Ser53 至 ala（S53A）取代。该变异在家族中随疾病分离，在内部人群匹配的外显子组数据库或 gnomAD 数据库中均未发现。转染的 COS7 细胞中的 RT-PCR 表明，c.157T-G 变体主要产生 POU1F1 β 亚型，功能分析表明野生型 POU1F1 β 亚型和 S53A 突变体均未显着激活 POUF1F1 报告基因。

.0020 垂体激素缺乏症，孤立，1
POU1F1，SER50SER
在患有生长激素缺乏症（CPHD1; 613038）的阿根廷父子（家庭 5）中，Gergics 等人（2021）鉴定了 POU1F1 基因外显子 2 中 c.150T-G 颠换（c.150T-G, NM_001122757.2）的杂合性，导致 ser50 到 Ser（S50S）同义替换。在内部群体匹配的外显子组数据库或 gnomAD 数据库中未发现该突变。与野生型相比，沉默变体使β亚型的使用量增加了10.7倍。

.0021 垂体激素缺乏症，孤立，1
POU1F1，ILE51ILE
2 名法国同父异母兄弟（家族 6）患有生长激素缺乏症（CPHD1；613038），Gergics 等人（2021）鉴定了 POU1F1 基因外显子 2 中 c.153T-A 颠换（c.153T-A, NM_001122757.2）的杂合性，导致 ile51 到 ile（I51I）同义替换。在内部群体匹配的外显子组数据库或 gnomAD 数据库中未发现该突变。无法从其母亲处获取 DNA 用于分离分析；作者指出，她可能是未受影响的携带者，表明外显不完全，或者她可能代表性腺嵌合的一个例子。与野生型相比，沉默变体使β亚型的使用增加了4.15倍。