四美利亚综合症 1； TETAMS1

四姐妹综合症，常染色体隐性遗传

有证据表明四肢综合症 1（TETAMS1）是由染色体 17q21 上的 WNT3 基因（165330）纯合突变引起的。据报道，就有这样一个家庭。

▼ 描述

Tetraamelia Syndrome-1 的特点是肢体完全发育不全，没有肩胛骨或锁骨缺陷。其他特征包括双侧唇/腭裂、右肺双叶膈肌缺损、肾和肾上腺发育不全、骨盆发育不全和泌尿生殖系统缺陷（Niemann 等，2004）。

四肢综合症的遗传异质性

Tetraamelia 综合征 2（TETAMS2；618021）是由染色体 8q23 上的 RSPO2 基因（610575）突变引起的。

▼ 临床特征

Niemann 等人（2004）报道了一个阿拉姆血统的土耳其近亲家庭，其中 8 名同胞中有 4 名（3 名女性和 1 名男性）患有四肢畸形和多种其他异常现象。4例均在产前诊断并于妊娠20周时终止。除了四肢全部缺失之外，对 3 个胎儿的尸检分析显示，每个胎儿均存在多种缺陷，包括唇/腭裂、骨盆发育不全、子宫畸形、尿道、阴道和肛门闭锁，以及肾、脾和肾上腺发育不全。一名胎儿患有膈肌缺损，右肺双叶错位。遗传分析发现 WNT3 基因（165330.0001）存在突变。

未经分子诊断的四肢综合症患者

齐默等人（1985）报道了一个高度近亲的阿拉伯穆斯林家庭，其中6名男婴患有四肢畸形和脑积水。所有人都受到严重影响，头部畸形，上肢和下肢缺失。1 名受影响胎儿的尸检显示，有 12 根左肋骨、11 根右肋骨，且骨盆骨完全缺失。所有四肢都被小的、不规则的软组织附属物所取代。唇裂、嘴巴畸形、没有鼻子、没有耳朵、胼胝体发育不全。其他特征包括双侧左肺、动脉导管未闭、肛门闭锁、空阴囊和增大的阴茎。细胞遗传学研究显示没有异常，包括没有在罗伯茨综合征患者（268300）中观察到的过早姐妹染色单体分离。齐默等人（1985）得出结论，该实体与罗伯茨综合征不同，并假设 X 连锁隐性遗传，但不能排除常染色体隐性遗传。齐默等人报道了该家庭的后续行动（1985），格肖尼-巴鲁克等人（1990）报告了另一名受影响的男性，并指出该表型提示罗伯茨综合征，但没有受影响的女性表明存在 X 连锁疾病，最好称为“X 连锁阿米莉亚”。然而，小崎等人（1996）认为 Zimmer 等人报道的家族遗传模式（1985）和 Gershoni-Baruch 等人（1990）可能是常染色体隐性遗传，并提出了术语“Zimmer phocomelia”。齐默等人报道了该家庭的后续行动（1985），格肖尼-巴鲁克等人（1990）报告了另一名受影响的男性，并指出该表型提示罗伯茨综合征，但没有受影响的女性表明存在 X 连锁疾病，最好称为“X 连锁阿米莉亚”。然而，小崎等人（1996）认为 Zimmer 等人报道的家族遗传模式（1985）和 Gershoni-Baruch 等人（1990）可能是常染色体隐性遗传，并提出了术语“Zimmer phocomelia”。齐默等人报道了该家庭的后续行动（1985），格肖尼-巴鲁克等人（1990）报告了另一名受影响的男性，并指出该表型提示罗伯茨综合征，但没有受影响的女性表明存在 X 连锁疾病，最好称为“X 连锁阿米莉亚”。然而，小崎等人（1996）认为 Zimmer 等人报道的家族遗传模式（1985）和 Gershoni-Baruch 等人（1990）可能是常染色体隐性遗传，并提出了术语“Zimmer phocomelia”（1996）认为 Zimmer 等人报道的家族遗传模式（1985）和 Gershoni-Baruch 等人（1990）可能是常染色体隐性遗传，并提出了术语“Zimmer phocomelia”（1996）认为 Zimmer 等人报道的家族遗传模式（1985）和 Gershoni-Baruch 等人（1990）可能是常染色体隐性遗传，并提出了术语“Zimmer phocomelia”。

小崎等人（1996）报道了一名患有四肢畸形的 46,XX 胎儿。她还缺乏额骨和外耳、发育不全的鼻子、腭裂、严重的肺发育不全并伴有腺瘤样畸形、单叶肺、缺乏甲状腺、发育不良的肾脏、胆囊、脾脏、子宫和卵巢、肛门和阴道闭锁，以及在其他不明确的会阴上存在类似阴茎的结构。该胎儿的父母均为西班牙裔，非近亲结婚。小崎等人（1996）通过严重颅面受累、严重生殖器畸形和肺发育不全的表现将这种情况与罗伯茨综合征区分开来，这些在罗伯茨综合征中并不常见。该胎儿的表现与 Zimmer 等人报道的病例非常相似（1985）。该家庭中的多重血亲关系以及由于生殖器异常而可能误解性别的可能性表明，原始家庭中缺陷的实际遗传（Zimmer 等人，1985）是常染色体隐性遗传。主坐标分析用于证明这种情况与其他海藻综合症不同。

罗塞纳克等人（1991）描述了一对非近亲阿拉伯穆斯林夫妇的 2 个胎儿出现阿米莉亚、严重肺发育不全和周围肺血管发育不全。这对夫妇此前曾有过一名受影响的足月女婴，但在出生后不久就死亡了。2个胎儿均经超声检查确诊，终止妊娠。一名胎儿有低位耳朵和小颌畸形。另一人除了肺发育不全和肺动脉异常外，还存在明显的脑积水和左唇裂。作者认为，这代表了一种以前未描述的常染色体隐性畸形综合征。染色体研究中没有着丝粒过早分离，排除了经典的罗伯茨海藻综合症。

兹洛托戈拉等人（1993）报告了另外两个家庭。在这两起事件中，受影响儿童的父母都是穆斯林巴勒斯坦阿拉伯人。这两个家庭之间没有任何关系，而且他们来自不同的地区；然而，他们有相同的姓氏。这两个家庭与 Rosenak 等人报道的患者父母均没有亲属关系（1991），他与 Zlotogora 等人的一个家族来自同一地区（1993）。所有患者出生后不久就死亡，并被认为患有肺发育不全。部分患者出现唇裂或脑积水。

克拉恩等人（2005）报告了 2 名兄弟姐妹，其父母为摩洛哥近亲，患有四肢畸形和严重的肺发育不全。第二个胎儿的四肢骨完全缺失，锁骨和肩胛骨正常。核型正常。研究结果与 Rosenak 等人报道的结果相似（1991）。同胞父母的 WNT3 基因编码外显子未发现突变。

贝尔梅霍-桑切斯等人（2011）使用 20 个先天性异常监测项目收集的数据描述了先天性阿米莉亚的流行病学，这些数据都是国际出生缺陷监测和研究信息交换所的成员，来自除非洲以外的各大洲，从 1968 年到 2006 年，具体情况取决于项目。报告的病例临床信息经过彻底审查，以确定那些严格符合阿米莉亚定义的病例。那些有羊膜带或肢体壁复合体的人被排除在外。主要流行病学分析集中于孤立病例（约三分之一）和患有多种先天性异常（MCA）的病例（三分之二）。在 23,110,591 例活产、死产以及某些项目中因胎儿异常而选择性终止妊娠的病例中，总共查明了 326 例阿米莉亚病例。总体总患病率为1。每 100,000 人中有 41 人（95% 置信区间 1.26-1.57）。只有中国、北京和墨西哥的RYVEMCE有总患病率，且明显高于该总体总患病率。一些登记不足可能会影响某些项目的总流行率。活产病例占总数的54.6%。在单体病例中（占非综合征性阿米利亚病例的 65.2%），两侧均受累，上肢（53.9%）受累的频率稍高。最有趣的发现之一是 20 岁以下母亲的后代中阿米莉亚患病率较高。百分之六十九的病例患有 MCA 或综合征。与阿米莉亚相关的最常见的缺陷是其他类型的肌肉骨骼缺陷、肠道缺陷、一些肾脏和生殖器缺陷、口腔裂、心脏隔膜缺陷、

▼ 测绘

Niemann 等人通过对土耳其近亲家族与 tetraamelia 进行纯合作图（2004）将疾病位点分配给染色体 17q21 上 D17S1299 和 D17S797 之间的 8.9 Mb 区域（最大 Lod 得分为 2.9）。

▼ 分子遗传学

Niemann 等人在土耳其四肢畸形家庭受影响的胎儿中进行了研究（2004）鉴定出 WNT3 基因中的纯合无义突变（165330.0001）。