具有超远性和独特面貌的智力发育障碍; IDDHDF

• 染色体 14q32 缺失综合征，包括

有证据表明，具有超距离和独特相的智力发育障碍（IDDHDF） 是由染色体 14q32 上的 CCNK 基因（603544） 杂合突变引起的。据报道，有一名这样的患者。

▼ 临床特征

Fan 等人（2018） 报道了一名 13 岁非裔美国女孩（患者 4），其智力发育中度受损，精细和粗大运动技能轻度延迟，并且言语迟缓。她具有畸形特征，包括发际线高、距离过远、睑裂异常、眉毛细、耳朵位置低、后旋、宽鼻梁和鼻尖、薄上唇和窄下巴。她还患有全身过度生长、巨头畸形、手指变细、扁平足和第五指弯曲指。

▼ 细胞遗传学

范等人（2018） 报道了 3 名无亲属关系的中国儿童（患者 1、患者 2 和患者 3）患有与染色体 14q32.3 上从头杂合缺失相关的智力发育障碍。缺失范围为 317 至 2,440 kb，没有共同断点，并且包含多个基因。最小的重叠区域包括 CCNK 基因，该基因被认为是该表型的优先候选基因。患者存在严重到极重度的整体发育迟缓，言语能力差或缺失，精细和粗大运动技能差，以及常见的面部特征，如发际线高、距离过长、眉毛细、耳朵畸形、睑裂小、鼻梁和鼻尖宽、鼻翼厚、人中长、上朱红薄和下颌窄。两名患者患有全身性过度生长，两名患者患有自闭症特征，主要是刻板的动作和行为。来自 2 名患者的细胞显示 CCNK mRNA 减少约 50%，与基因组拷贝数丢失的剂量效应一致。对 Decipher 数据库的搜索发现了另外 5 个存在 CCNK 基因大缺失的个体；这些患者具有重叠的特征，包括发育迟缓/智力障碍和畸形的面部特征。

▼ 遗传

Fan 等人在 IDDHDF 患者中发现了 CCNK 基因的杂合突变（2018）从头开始。

▼ 分子遗传学

Fan 等人在一名患有 IDDHDF 的 13 岁非裔美国女孩（患者 4）中进行了研究（2018） 鉴定了 CCNK 基因中的从头杂合错义突变（K111E; 603544.0001）。该突变是通过全外显子组测序发现的。患者细胞无法用于研究，但作者推测该突变可能会导致空间位阻并导致复合物不稳定。敲除ccnk基因后，该突变的表达未能挽救斑马鱼的异常表型。范等人（2018） 提出单倍体不足是一种发病机制。

▼ 动物模型

Blazek 等人（2011） 发现敲除小鼠 Cyck 会导致早期胚胎死亡，因为在胚胎第 4.5 天没有获得 Cyck -/- 胚胎。Cyck +/- 小鼠表现正常并且具有生育能力。LacZ 染色显示小鼠胚胎发育过程中广泛表达 Cyck。

范等人（2018） 发现 ccnk 基因在受精后 1 天发育中的斑马鱼中广泛表达，随后在整个发育过程中在大脑中持续表达。吗啡啉敲低或基于 CRISPR/Cas9 的 ccnk 基因敲除会导致剂量依赖性胚胎致死，以及小眼睛、畸形头部、软骨下颌异常和卷曲脊髓，这表明其在中枢神经系统中发挥作用。还有证据表明突变动物的神经细胞死亡增加。