发作性睡病1； NRCLP1

发作性睡病综合症 1

此条目中代表的其他实体：

猝倒症，包括

此条目中使用了数字符号（#），因为有证据表明 narcolepsy-1（NRCLP1）是由染色体 17q21 上 HCRT 基因（602358）的杂合突变引起的。据报道，有一名这样的患者。

▼ 描述

Adie（1926）首次将发作性睡病描述为一个孤立且特定的实体。它是一种睡眠障碍，其特征是白天出现严重嗜睡和警觉性低下。快速眼动（REM）睡眠的正常生理成分、做梦和肌张力丧失是分离的，并且也会在受试者清醒时发生，导致半睡梦以及骨骼肌麻痹和肌无力（猝倒和睡眠麻痹）发作。与正常睡眠不同，发作性睡病通常从快速眼动睡眠开始，入睡所需的时间比正常睡眠要短。

与动物模型相比，人类嗜睡症并不是一种简单的遗传性疾病。大多数人类发作性睡病病例是散发性的，并携带特定的 HLA 单倍型（Peyron 等，2000）。家族病例是例外而不是规则，同卵双胞胎仅表现出部分一致性（25％至31％）（Mignot，1998）。

发作性睡病的遗传异质性

其他发作性睡病基因座已被定位到染色体 4（NRCLP2; 605841）、21q（NRCLP3; 609039）、22q13（NRCLP4; 612417）、14q11（NRCLP5; 612851）和 19p13.2（NRCLP6; 614223）。NRCLP7（614250）是由染色体 6p22 上的 MOG 基因（159465）突变引起的。对发作性睡病的抵抗力与染色体 21q22 上 NLC1A 基因（610259）的 SNP 和标记的次要等位基因有关。

▼ 临床特征

Daly 和 Yoss（1959）在一个家庭的 3 代人中发现了 12 例明确病例和 3 例可能病例。虽然所有发作性睡病（睡眠发作）病例中约三分之二与猝倒（阵发性虚弱发作或明显麻痹，尤其与强烈情绪相关）有关，但该家族 12 名受影响者中只有 3 人表现出猝倒。此外，在这些情况下，弱点是轻微的。

在后来的出版物中，Yoss（1970）报告了对发作性睡病家族进行红外瞳孔描记术的研究，得出的结论是发作性睡病是多基因的，即受影响的人处于谱系的一端。当一个人在完全黑暗中清醒并保持警觉时，他的瞳孔会变大。睡眠时瞳孔很小。当主体处于这两个极端之间时，瞳孔大小处于中间大小。这是红外瞳孔描记术作为清醒度测量指标的基础。作者认为，两个患有嗜睡症（在睡眠不足的情况下保持警觉的能力）的人生出患有嗜睡症的后代是非常不寻常的。根据瞳孔测量异常的发现（Yoss 等，1969），有人认为发作性睡病存在中枢自主神经系统紊乱。胡布林等人。

坦尼克尔等人（2000）研究了 16 名人类大脑的下丘脑，其中包括 4 名嗜睡症患者的下丘脑。人类嗜睡症患者的 HCRT 神经元数量减少了 85% 至 95%。黑色素浓缩激素（176795）神经元与正常大脑中的 HCRT 细胞混合，其数量并未减少，表明细胞损失对于 HCRT 神经元来说是相对特异的。下丘脑分泌素细胞区域神经胶质增生的存在与退化过程是一致的，退化过程是发作性睡病中 HCRT 丧失的原因。

西野等人（2000）测量了 9 名发作性睡病患者和 8 名年龄匹配的对照者脑脊液中的免疫反应性 HCRT。在所有对照中均可检测到 HCRT1；9 名患者中有 7 名的 HCRT 浓度低于测定的检测限。作者提出，HLA 相关的自身免疫介导的对外侧下丘脑中含有 HCRT 的神经元的破坏可能会在这些患者中产生发作性睡病。

Dalal 等人在 31 名发作性睡病患者中进行了研究（2001）发现与对照组相比，脑脊液下丘脑分泌素水平降低或检测不到。然而，下丘脑分泌素的血浆水平处于正常水平，与对照相似，这表明源自中枢神经系统孤立来源的全身性下丘脑分泌素在发作性睡病中得以保留。作者指出，该疾病的潜在自身免疫机制不太可能针对下丘脑分泌素分子。

多维利耶等人（2001）收集了来自法国蒙彼利埃的 317 名明确的发作性睡病-猝倒患者和来自加拿大蒙特利尔的 202 名患者的发病年龄和发作性睡病严重程度的数据。蒙彼利埃的平均发病年龄为 23.4 ，蒙特利尔的平均发病年龄为 24.4 岁。然而，这两个孤立患者群体的发病年龄呈双峰：第一个峰值出现在 14.7 ，第二个峰值出现在 35 岁。发病年龄将有发作性睡病阳性家族史（早发）的患者与无家族史的患者区分开来。其他临床和测谎结果表明，发病年龄较小与病情严重程度增加有关（猝倒频率较高，多次睡眠潜伏期测试中平均睡眠潜伏期缩短）。多维利耶等人。

阿里伊等人（2004）发现，6 名 6 岁至 16 岁的发作性睡病儿童中，有 6 名的脑脊液下丘脑分泌素-1 水平非常低。所有患者均为 DR2 阳性。患有吉兰-巴利综合征（139393）、头部外伤、脑肿瘤和中枢神经系统感染的儿童中也发现脑脊液下丘脑分泌素-1 水平降低。作者得出的结论是，脑脊液下丘脑分泌素-1 的测量对于儿童具有诊断作用。

▼ 临床管理

多维利耶等人（2009）报道了一名患有发作性睡病的 28 岁女性，在静脉注射免疫球蛋白（IVIg）后症状完全逆转。她的 HLA-DRB11501 和 HLA-DQB10602 呈阳性。治疗前夜间多导睡眠图显示平均睡眠潜伏期为 5 分钟和 2 个入睡快速眼动期。脑脊液下丘脑分泌素-1 水平检测不到。IVIg 治疗后的多导睡眠图显示显着改善，平均睡眠潜伏期为 8.6 分钟，并且没有睡眠开始的 REM 期。第二次腰椎穿刺显示下丘脑分泌素-1 水平正常。研究结果表明，发作性睡病可能是一种自身免疫性疾病。多维利耶等人。

▼ 遗传

Gelardi 和 Brown（1967）报道了一个家庭，其中 4 代 11 人都患有猝倒症。其中三人可能患有嗜睡症。家系中没有发生男性间遗传的情况。

Baraitser 和 Parkes（1978）在一项针对 50 名发作性睡病猝倒症患者的研究中发现，52% 的患者有受影响的一级亲属，并且这些先证者的父母中有受影响的兄弟姐妹中 41.9% 的同胞也受到类似的影响。在 2 个兄弟姐妹受到影响的情况下，三分之一的情况下，父母一方受到影响。校正年龄后，41.2% 的儿童受到影响。

Mueller-Eckhardt 等人的家庭研究结果（1986）与假设的疾病易感基因不完全外显的显性遗传模式一致。

Guilleminault 等人在 334 名无关的发作性睡病患者的临床人群中（1989）发现 40% 的先证者至少有 1 名家庭成员有单独的白天嗜睡症状，6% 的先证者有嗜睡病阳性家族史。只有 2 个家庭有 3 名或更多亲属受到影响。家庭成员通常与先证者具有相同的 HLA-DR2 单倍型，但没有发作性睡病。

▼ 发病机制

为了寻找发作性睡病自身免疫假说的直接证据，Smith 等人（2004）给小鼠注射了从 9 名发作性睡病患者血清中提取的纯化 IgG。与注射了对照个体 IgG 的小鼠的肌肉条相比，小鼠的膀胱逼尿肌条显示出对胆碱能毒蕈碱激动剂卡巴胆碱和电场刺激时内源性释放的乙酰胆碱的收缩反应增强。每位发作性睡病患者的 IgG 均具有功能活性。输精管（交感神经传递模型）的活动没有增加。史密斯等人（2004）得出结论，发作性睡病患者具有功能性 IgG 自身抗体，可增强节后胆碱能神经传递。

Crocker 等人利用详细的免疫组织化学研究（2005）和 Blouin 等人（2005）孤立证明，与正常对照相比，发作性睡病患者下丘脑后部、外侧、背侧和背内侧核中产生食欲素的神经元显着减少（正常的 5% 至 11%）。两项研究的结果表明，发作性睡病与产生食欲素的神经元本身的丧失有关，而不是与无法产生食欲素蛋白有关。结果与这些细胞的选择性神经变性或自身免疫过程一致。

拉托雷等人（2018）使用敏感的细胞筛选，在所有 19 名测试的发作性睡病患者中检测到了下丘脑分泌素特异性 CD4+ T 细胞。在 13 名患者中的 8 名中发现了对下丘脑分泌素神经元的另一种自身抗原 Tribbles 同源物 2（TRIB2；609462）具有特异性的 T 细胞。自身反应性 CD4+ T 细胞是多克隆的，靶向多个表位，主要受 HLA-DR 限制（参见 142860），并且不与流感抗原发生交叉反应。在几名发作性睡病患者的血液和脑脊液中也检测到了下丘脑分泌素特异性 CD8+ T 细胞。在同一患者甚至不同患者的血液中连续检测到自身反应性克隆型，但在健康对照个体中未检测到。拉托雷等人（2018）的结论是，他们的发现巩固了发作性睡病的自身免疫病因。

▼ 分子遗传学

HCRT 基因

佩伦等人（2000）在一个早发性嗜睡病病例中发现了 HCRT 基因的显性突变（可能是从头突变）（602358.0001）。

与 6p21 染色体上的 HLA 区域相关

近 100% 患有发作性睡病的欧洲血统个体携带 HLA 单倍型 DRB50101-DRB11501-DQA10102-DQB10602。然而，一般人群中 15% 至 25% 的个体也携带这种风险单倍型，这表明它对于该疾病的发展是必要的，但还不够（Hor 等人的总结，2010）。

一些报道的发现与人类发作性睡病中免疫介导的含下丘脑分泌素细胞的破坏一致（Mignot 等，2001）。

兰登等人（1984）发现所有 37 名患者均为 HLA-DR2，而 200 名正常对照者的这一比例为 21.5%。他们指出，这是迄今为止发现的最强的 HLA 与疾病关联。DNA 探针的研究将会引起人们极大的兴趣；DR2 的一种亚型可能是造成这种情况的原因。嗜睡病的分子缺陷可以通过这一系列研究来阐明。传统的连锁研究是值得的。

In Japan, Juji et al.（1984） found that all patients with narcolepsy were DR2 positive. Matsuki et al.（1985） studied HLA and complement types in 111 Japanese patients with narcolepsy and in 6 multiple case families. They found that B35-DR2, B15-DR2, and B51-DR2 were the most frequent haplotypes in Japanese narcoleptics whereas these were rare in the normal population. The most frequent haplotype of HLA-DR2 in Japanese had a frequency in narcoleptics only one-third of that in controls. It is a different haplotype, A3-Cw7-B7-DR2-DQw1（see HLA-DQB1, 604305）, that is found most frequently in Caucasoid narcoleptics.

在家庭研究中，Matsuki 等人（1985）在 19 名具有疾病易感单倍型的受试者中发现 4 人没有发作性睡病迹象，表明不完全外显。穆勒-埃克哈特等人（1986）发现 58 名不相关的德国嗜睡症患者中有 57 名 DR2 和 DQw1 呈阳性。一名具有典型发作性睡病症状的患者被发现这两种特异性呈阴性。在附录中，他们提请注意另外 2 例 DR2 阴性嗜睡症病例。在一项针对以色列犹太人嗜睡症的研究中，威尔纳等人（1988）通过传统的 HLA 分型发现，所研究的所有 7 名发作性睡病患者均携带 HLA-DR2 单倍型。RFLP 分析表明，所有 7 个都具有 DR2、Dw2 单倍型中所见的 RFLP 模式。该单倍型在以色列健康人群中的频率为 3.2%。未对该人群进行家庭研究。

尽管大多数发作性睡病患者具有 DR2 单倍型，Guilleminault 等人（1989）发现了 2 种新的 DR2 阴性嗜睡症患者，并预测多达 9% 的无关北美白人嗜睡症患者的 DR2 阴性。在19例有发作性睡病家族史的病例中，有1例是父子患病。辛格等人（1990）通过对 3 个家庭的研究，提供了与 DR2 在这种疾病中的作用相关的数据。桑田等人（1991）指出，自 1984 年首次报告以来，他们已对 264 名发作性睡病患者进行了 HLA 抗原分型（Juji 等，1984）。所有患者HLA-DR2的DRw15亚型和DQw1的DQw6亚型均呈阳性。核苷酸测序和脉冲场凝胶电泳显示 DR/DQ 区域没有完全特异性的变化来解释这种敏感性。米格诺特等人（1991）指出，发作性睡病与 MHC 单倍型 HLA-DRw15（DR2）、Dw2、DQw6（DQw1）相关，分别存在于 32.8% 的白种人和 7.7% 的亚洲正常对照中，而白种人的这一比例为 90% 至 95%，亚洲人的发作性睡病患者为 100%。发作性睡病患者的免疫病理学检查未发现异常。DNA 研究尚未揭示嗜睡症患者和正常人的 DRw15 和 DQw6 基因之间的差异。相比之下，90% 至 95% 的白种人和 100% 的亚洲发作性睡病患者。发作性睡病患者的免疫病理学检查未发现异常。DNA 研究尚未揭示嗜睡症患者和正常人的 DRw15 和 DQw6 基因之间的差异。相比之下，90% 至 95% 的白种人和 100% 的亚洲发作性睡病患者。发作性睡病患者的免疫病理学检查未发现异常。DNA 研究尚未揭示嗜睡症患者和正常人的 DRw15 和 DQw6 基因之间的差异。

松木等人（1992）简要回顾了证据，表明在所有测试的发作性睡病患者中都发现了 DQw6 的特定等位基因，即 DQB1*0602，证明发作性睡病的疾病易感基因是该基因或与其接近的基因，而不是 DRw15（DR2）。因此，DQ 而不是 DR 是诊断发作性睡病时需要寻找的标记基因。已经报道了与 HLA 无关的嗜睡病多重家族（Guilleminault 等，1989；Singh 等，1990）。

米格诺特等人（1997） HLA 分型的 509 名患者参加了莫达非尼药物的临床试验，并分析了与猝倒相关的结果，猝倒是一种发作性睡病的症状，其特征是由情绪引发的肌肉无力。结果表明，当临床上典型或严重的猝倒时，HLA 关联（与 DQB10602）与之前报道的一样紧密（85% 至 95%）。他们还发现，与种族匹配的对照（24%）相比，轻度、非典型或无猝倒的患者的 DQB10602 频率（40% 至 60%）显着增加。

Siegel（1999）回顾了发作性睡病的性质和下丘脑分泌素（HCRT; 602358）系统。下丘脑分泌素（也称为食欲素）是由单一前体蛋白产生的一对神经肽（de Lecea 等，1998）。西野等人（2000）测量了 9 名发作性睡病患者和 8 名年龄匹配的对照者脑脊液中的免疫反应性 HCRT。所有患者的 HLA-DR2/DQB1*0602 均为阳性。在所有对照中均可检测到 HCRT1；9 名患者中有 7 名的 HCRT 浓度低于测定的检测限。作者提出，HLA 相关的自身免疫介导的对外侧下丘脑中含有 HCRT 的神经元的破坏可能会在这些患者中产生发作性睡病。

米格诺特等人（2001）研究了除了 HLA-DQB10602 之外，HLA II 类等位基因对发作性睡病易感性的影响。在非裔美国人、美国白人和日本人中，观察到 DQB10602 纯合性的强烈影响。他们发现 9 个 HLA II 类等位基因反式携带 DQB1*0602 影响疾病易感性。两个 DQ 和 4 个 DR 等位基因与显着较高的相对风险相关；发现 3 个 DQ 等位基因具有保护作用。他们对结果的解释表明，复杂的 HLA-DR 和 -DQ 相互作用导致人类发作性睡病的遗传易感性，但其他易感基因座也很可能参与其中。连同下丘脑分泌素在发作性睡病中的作用的发现，

多维利耶等人（2004）报道了一对同卵双胞胎女孩，她们的发作性睡病和脑脊液下丘脑分泌素水平不一致。11 岁时，受影响的双胞胎出现了反复的白天过度嗜睡，在学校频繁失眠，以及睡眠麻痹和入睡幻觉。疾病发作时体重迅速增加。脑脊液下丘脑分泌素低于检测水平。下丘脑分泌素和两个下丘脑分泌素受体基因（HCRTR1, 602392；HCRTR2, 602393）未发现突变。未受影响的双胞胎没有睡眠症状，脑脊液下丘脑分泌素水平正常，体重也没有增加。两名女孩的 HLA-DQB10602 等位基因均呈阳性。多维利耶等人（2004）得出结论，在发作性睡病的发展中存在强烈的环境触发效应，并表明 DQB10602 可能会赋予易感性。

哈塔米等人（2004）报道了一对同卵双胞胎女性，她们患有发作性睡病并且 HLA-DQB1*0602 一致。姐妹俩的发病年龄均在 7 至 9 岁左右，在青春期表现最为明显。尽管两人都报告了猝倒症，但最严重的特征是白天嗜睡和睡眠麻痹。完全猝倒并不常见。两姐妹的脑脊液下丘脑分泌素水平均正常，且下丘脑分泌素或两个下丘脑分泌素受体基因均未发现突变。哈塔米等人（2004）表明 HLA 类型和下丘脑分泌素信号传导可能与发作性睡病的发生孤立相关。

Hor 等人在一项针对 562 名欧洲发作性睡病患者和 702 名种族匹配对照者的全基因组关联研究中，在 370 名病例和 495 名对照者中孤立复制，所有这些人的风险 DRB11501-DQB10602 单倍型都是杂合的（2010）发现与位于 HLA-DQA2（613503）上游 8.8 kb 的保护性变体 rs2858884 存在显着关联（p = 2.94 x 10（-8）；优势比为 0.56）。对照组人群中次要 C 等位基因的频率（17%）高于发作性睡病患者（10%），表明具有保护作用。进一步分析显示，rs2858884与DRB103-DQB102（p小于4 x 10（-43））和DRB11301-DQB10603（p小于3 x 10（-7））强相关。发作性睡病患者几乎从未携带 DRB11301-DQB10603 单倍型与 HLA 风险单倍型反式（p 小于 6 x 10（-14））。这种保护性 HLA 单倍型进一步表明 HLA 区域与嗜睡症易感性存在因果关系。

▼ 生化特征

DQA10102/DQB10602（称为 DQ0602）编码的人类 MHC II 类分子对发作性睡病具有很强的易感性，但对 I 型糖尿病有显着的保护作用（222100）。为了阐明这些对比遗传特性背后的分子特征，Siebold 等人（2004）以 1.8 埃的分辨率确定了 DQ0602 分子的晶体结构。与具有不同疾病关联的同源 DQ 分子的结构比较强调了 P6 袋的体积和 P9 袋的特异性之间以前未被认识的相互作用，这意味着扩展的肽库的呈现对于针对 I 型糖尿病的显着保护至关重要。在发作性睡病中，P4 袋的体积似乎是易感性的核心，

▼ 人口遗传学

美国的频率估计在 0.050% 到 0.067% 之间。

每 2,000 人中就有超过 1 人患有发作性睡病（Blouin 等人，2005 年）。

▼ 动物模型

遗传性发作性睡病已在多种动物中被描述。本山等人（1989）无法建立与犬疾病中主要组织相容性复合体或特定 MHC 相关 RFLP 的联系。米格诺特等人（1991）报道了对一群发作性睡病犬的研究，其中该疾病作为具有完全外显率的常染色体隐性特征遗传，称为 canarc-1。在杜宾犬和拉布拉多犬品种中都发现了相同的基因（Foutz 等，1979；Baker 等，1982）。与人类疾病一样，受影响的动物过度昏昏欲睡，白天睡眠潜伏期短，夜间睡眠断断续续，并表现出该疾病的特征：猝倒（情绪引起的肌肉无力发作）。米格诺特等人。

法拉科等人（1999）分离的基因组克隆包含犬科动物的 canarc-1 标记和可变重链免疫球蛋白区域。他们提供的数据表明 mu-switch 样标记不是犬免疫球蛋白机制的一部分。

Ostrander 和 Giniger（1999）讨论了狗和小鼠的嗜睡症。他们发表了杜宾犬家族的部分谱系，其中发作性睡病是常染色体隐性遗传且完全外显，正如 Lin 等人发表的那样（1999）。林等人（1999）绘制并克隆了相关基因。发现 Canarc-1 基因座定位的犬 12 号染色体区域与人类 6p21 的定位良好区域具有直系同源性。这极大地促进了跨该区域的 BAC 重叠群的开发，并鉴定了编码下丘脑分泌素 2 型受体（HCRTR2; 602393）的基因作为合理的候选者。Lin 等人通过对发作性睡病杜宾犬的 Hcrtr2 基因进行基因组测序（1999）鉴定出导致异常剪接和截短转录本的插入。他们在患有嗜睡症的拉布拉多犬中发现了 Hcrtr2 转录本中的不同缺失。林等人（1999）推测这些变化破坏了该受体的正确膜定位或转导功能。切梅利等人（1999）设计了一种发作性睡病小鼠模型，该模型孤立地涉及相同的遗传途径。对杜宾犬的生理学和药理学研究表明，canarc-1 表型与人类发作性睡病非常相似（Nishino 和 Mignot，1997）。