阿尔茨海默病 18; AD18

• 晚发性阿尔茨海默病 18

有证据表明，染色体 15q21 上 ADAM10 基因（602192） 的杂合突变导致对晚发性阿尔茨海默病 18（AD18） 的易感性。

有关阿尔茨海默病遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 104300。

▼ 分子遗传学

金等人（2009） 提出了 ADAM10 与迟发性阿尔茨海默病（LOAD） 遗传关联的 SNP 分析证据（rs2305421；p = 0.008）。 该基因的直接测序鉴定出 ADAM10 前结构域中的 2 个罕见的、可能与疾病相关的非同义突变：Q170H（602192.0006） 和 R181G（602192.0007）。 这些突变的杂合性在来自 436 个 AD 家庭中的 7 个家庭（NIMH 队列）的 16 名受影响个体中的 11 名以及来自 351 个其他受影响家庭中的 2 个家庭的 5 名受影响个体中的 2 名（NIA 队列）中发现。 然而，与 AD 的分离不完全； 一些受影响的个体不携带该突变，而一些未受影响的个体则携带该突变。 这些发现表明外显率不完全或涉及其他因素。 将两种突变组合成 1 个聚合基因型显示两个样本均与 AD 相关（p = 0.0186），但在排除最初选择用于测序的先证者后，p 值为 0.212，不显着。 体外功能研究表明，这两种突变均显着减弱 ADAM10 的 α 分泌酶活性（降低超过 70%）并升高 A-β 水平（1.5 至 3.5 倍）。 相比之下，蔡等人（2012） 没有发现 305 名无关 AD 先证者和 271 名欧洲血统对照者的 ADAM10 基因变异之间存在关联。 一种已鉴定的变体（L9V） 被确定与德系犹太人血统相关，而不是与 AD 相关。 Kim 等人发现的 Q170H 和 R181G 变体（2009）尚未确定。

苏等人（2013）在动物研究中证实了Q170H和R181G变异体的致病性； 参见动物模型。

▼ 动物模型

苏等人（2013） 生成了携带迟发性阿尔茨海默病（LOAD） 相关 ADAM10 前结构域变体 Q170H 或 R181G 以及人工显性失活突变体 E384A 的转基因小鼠。 与野生型相比，所有 3 种突变小鼠的 Adam10 C 末端片段水平均降低，表明这些突变干扰了 Adam10 本身的正常胞外域脱落。 与野生型相比，Q170H 和 R181G 突变小鼠的 APP 加工能力显着减弱，APP-CTF-α 水平降低，sAPP-β 水平升高，表明突变减弱了 Adam10 α 分泌酶对 APP 的活性。 将这些 Adam10 突变小鼠与 Tg2576 AD 小鼠模型杂交表明，Adam10 突变增加了淀粉样蛋白生成 APP 的加工，这一点通过从 α 分泌酶途径转变为淀粉样蛋白生成 β 分泌酶途径即可证明。 这与突变转基因小鼠大脑中β-淀粉样蛋白斑块负荷和反应性神经胶质增生的增加有关。 这些变化不如显性失活 Adam10 突变中观察到的变化那么显着，表明 Q170H 和 R181G 突变体减弱，但不会消除 α 分泌酶活性。 与野生型 Adam10 相比，LOAD 相关突变可减少海马神经发生。 LOAD 突变损害了 Adam10 前结构域的分子内伴侣功能。 总的来说，这些发现表明，ADAM10 前结构域突变导致 APP 上 ADAM10 的 α 分泌酶活性降低，可导致 AD 相关病理。