谷氨酸受体，离子型，AMPA 3； GRIA3

• 谷氨酸受体 3；GLUR3
• GLRC

HGNC 批准的基因符号：GRIA3

细胞遗传学位置：Xq25 基因组坐标（GRCh38）：X:123,184,278-123,490,915（来自 NCBI）

▼ 克隆和表达

谷氨酸受体介导哺乳动物大脑中的大部分兴奋性神经传递，还参与突触可塑性以及学习和记忆功效的过程。Gecz 等人使用部分 GRIA3 cDNA 序列、5-prime RACE 和 PCR 扩增（1999） 克隆了 5,894 bp 的 GRIA3 cDNA。他们发现最丰富的 GRIA3 转录本包含 17 个外显子。他们通过 EST 分析从 GRIA3 开放解读码组的 5 素端鉴定出另外 5 个外显子。Northern 印迹分析仅在成人和胎儿大脑中检测到大约 6 kb 的 GRIA3 转录本。整个大脑的表达都很丰富，但黑质和枕叶除外，那里的表达相对较低。脊髓中的表达也较低。

GLUR 通道的 C 端半部包含 4 个跨膜区域。索默等人（1990） 确定每个 GLUR 通道亚基中第四跨膜区之前的一个小片段存在于具有不同氨基酸序列的 2 个版本中。这些模块被称为“翻转”和“触发器”，由相邻的外显子编码。从大鼠大脑文库中分离出的 GLUR cDNA 中大约有一半指定了翻转序列，另一半指定了翻转序列。在大鼠大脑中，在海马 CA3 神经元中检测到 GLURA（GRIA1; 138248）、GLURB（GRIA2; 138247） 和 GLURC 的翻转版本，而这些受体和 GluRD 的两个版本都在 CA1 神经元中发现。其他中枢神经系统区域显示每个 GLUR 基因的触发器和触发器模块的差异表达。

▼ 基因结构

Wu 等人（2007） 指出 GRIA3 基因包含 17 个外显子。

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使用从中国仓鼠/人杂交细胞系作图组中分离的 DNA 进行 PCR 和高分辨率荧光原位抑制杂交进行作图，McNamara 等人（1992） 将 GLUR3 基因对应到 Xq25-q26。Gregor 等人使用来自种间回交的一组 DNA 进行 PCR，并通过 RFLV 和单倍型分析（1993） 将小鼠同源物对应到 X 染色体。

▼ 生化特征

罗杰斯等人（1994） 报道了谷氨酸受体 3 的循环抗体与伴有癫痫发作的进行性脑病之间的相关性。这种疾病被称为拉斯穆森脑炎，是一种发病机制未知的罕见、进行性、灾难性疾病，开始于生命的第一个十年，影响以前正常的儿童（Rasmussen 等，1958；Oguni 等，1991）。这种疾病影响单个大脑半球的皮质，导致严重的癫痫、偏瘫、痴呆和大脑炎症。通过免疫印迹分析和表达GLUR3的转染细胞的免疫反应性检测GLUR3抗体的存在。通过反复血浆置换去除一名患有拉斯穆森脑炎的 9 岁女孩的 GLUR3 抗体，短暂地（约 7 周）降低了 GLUR3 抗体的血清滴度，减少癫痫发作频率，改善神经功能（Rogers 等，1994）。Rogers 等人报告的患者血清和脑脊液中（1994），杨等人（2000） 鉴定了针对 Munc18（一种胞质突触前蛋白）的高滴度自身抗体（参见 STXBP1；602926）。杨等人（2000） 假设对 GLUR3 的体液攻击首先会损害神经元，从而暴露 Munc18 并导致免疫攻击扩大。这两种蛋白质都参与突触传递。对这些蛋白质的免疫攻击可能协同作用，产生严重的神经表型。胞质突触前蛋白。杨等人（2000） 假设对 GLUR3 的体液攻击首先会损害神经元，从而暴露 Munc18 并导致免疫攻击扩大。这两种蛋白质都参与突触传递。对这些蛋白质的免疫攻击可能协同作用，产生严重的神经表型。胞质突触前蛋白。杨等人（2000） 假设对 GLUR3 的体液攻击首先会损害神经元，从而暴露 Munc18 并导致免疫攻击扩大。这两种蛋白质都参与突触传递。对这些蛋白质的免疫攻击可能协同作用，产生严重的神经表型。

沃森等人（2004） 在 30 名拉斯穆森脑炎患者和 49 名顽固性癫痫患者中寻找 GLUR3 抗体的证据。为了测量患者和对照者的血清 GLUR3 免疫球蛋白，他们使用了蛋白质印迹分析、ELISA、免疫沉淀、大鼠大脑免疫组织化学以及爪蟾卵母细胞中表达的 GLUR3 的电生理学。尽管在某些情况下，ELISA 和蛋白质印迹分析获得了一些轻度阳性结果，但没有一个是显着的，并且没有一个结果在所有测试中保持不变。沃森等人（2004） 得出结论，GLUR3 抗体在 Rasmussen 脑炎或顽固性癫痫患者中并不常见，并表明抗体如果存在，可能是继发性疾病现象。

▼ 基因功能

Sommer 等人（1990） 确定大鼠 GLUR 基因的翻转和翻转版本对 L-谷氨酸或 AMPA 引起的电流赋予不同的药理学和动力学特性，但它们对红藻氨酸的反应没有差异。作者得出的结论是，外显子转换可能是神经元适应性变化（例如突触可塑性）的基础。

萨顿等人（2003） 证明，大鼠长期自我服用可卡因戒断期间的消退训练会导致伏核壳中 AMPA 谷氨酸受体 GRIA1 和 GRIA2/GRIA3 亚基的经验依赖性增加，伏核壳是与可卡因奖赏密切相关的大脑区域。他们得出的结论是，AMPA 受体（AMPAR）中的灭绝诱导的可塑性可能通过恢复伏隔核中的谷氨酸能张力来促进对可卡因寻求的控制，并且可能会降低长期戒酒在压力情况下复发的倾向。

比乌等人（2008） 发现缺乏 Glur2 和 Glur3 的 AMPAR 对钙具有渗透性，并且这种渗透性影响了培养的小鼠海马神经元中发生活性依赖性 AMPAR 内吞作用的亚细胞位点。

▼ 细胞遗传学

盖茨等人（1999） 发现一名患者患有明显平衡易位 t（X;12）（q24;q15）、双向情感障碍和 X 连锁智力低下。先证者是一名 20 岁伊朗女性，在 18 个月大时出现过 2 次全身强直阵挛性癫痫发作。她的发育很缓慢。12 岁左右时，她患上了双相情感障碍，以周期性呕吐为主要症状。她的机能处于中度弱智范围内。作者：FISH，Gecz 等人（1999） 发现 X 染色体断点定位在 Xq24 区域内并破坏了 GRIA3 基因。在 GRIA3 附近的 2 个分离疾病家族中未检测到突变，其中一个家族患有 X 连锁双相情感障碍（309200），另一个家族患有非特异性 X 连锁智力低下（MRX27）。为了评估 GRIA3 基因参与复杂双相情感障碍家族病例的可能性，使用紧密连锁的基因内 GRIA3 STR 标记对来自 40 个双相情感障碍谱系的 373 名个体进行了基因分型。使用显性遗传模型的参数化 lod 评分分析或受影响的同胞对分析均未发现关联证据。

千代信等人（2007） 报道了一名患有非综合征性智力低下的 4 岁日本男孩，通过阵列 CGH 分析检测到亚显微染色体 Xq25 拷贝数增加。分子表征揭示了 GRIA3 基因的部分串联重复。他未受影响的母亲是重复的携带者，并在外周淋巴细胞中表现出完全偏斜的 X 失活。RT-PCR 分析显示，儿子和母亲的类淋巴母细胞中 GRIA3 mRNA 转录本均减少。

▼ 分子遗传学

在来自 X 连锁智力障碍综合征（MRXSW; 300699） 家族的受影响男性中，Wu 等人（2007） 鉴定了 GRIA3 基因（305915.0001-305915.0003） 中的突变，该突变与该疾病明显分离。雌性携带者不受影响。体外功能表达研究表明突变蛋白改变了受体功能。

在 3 名来自芬兰大家庭（D174） 的患有 MRXSW 的男性中，Philips 等人（2014） 鉴定了 GRIA3 基因中的错义突变（G630R; 305915.0005）。通过 X 染色体外显子组测序，在 14 个患有 X 连锁智力低下的芬兰家庭中发现了这种突变。

Hamanaka 等人在一名患有 MRXSW 的 5 岁男孩中（2022） 鉴定了 GRIA3 基因中的从头半合错义突变（A615V; 305915.0006）。对转染含有带有 A615V 突变的 GRIA3 的载体的 HEK293 细胞的膜片钳研究表明，脱敏和失活的动力学缓慢，这可能允许更多的离子电流。滨中等人（2022） 的结论是该突变具有功能获得效应。该患者具有与其他 MRXSW 患者相同的特征，包括癫痫发作和发育迟缓，但具有其他临床特征，包括肌张力亢进和反射亢进，Hamanaka 等人指出（2022） 认为可能反映了 AMPAR 活性增加导致下运动神经元过度活跃。

▼ 等位基因变异体（6 个选定示例）：

.0001 智力发育障碍，X 连锁，综合症，WU 型
GRIA3，GLY833ARG
在患有 Wu 型 X 连锁综合症智力发育障碍（MRXSW；300699）的家庭中 2 名受影响的男性中，Wu 等人（2007） 鉴定了 GRIA3 基因中的半合子 G 到 A 的转变，导致跨膜结构域 4（TM4） 的保守残基中的 gly833 到 arg（G833R） 取代。这些患者有中度 MR、大头畸形、癫痫发作、肌阵挛性抽搐和自闭症行为。在 500 名男性对照中未发现该突变。体外功能表达显示，G833R 突变蛋白减少了 78%，这是由于异常折叠受体蛋白的快速降解所致。

.0002 智力发展障碍，X 连锁，综合症，WU 型
GRIA3，ARG631SER
在患有 Wu 型 X 连锁综合症智力发展障碍（MRXSW；300699）的家庭中，4 名受影响的男性，Wu 等人（2007） 鉴定了 GRIA3 基因中的半合子 C 到 A 颠换，导致 TM3 面向细胞质且靠近预测通道核心的边缘的保守残基发生 arg631 到 Ser（R631S） 的取代。患者有中度 MR 和虚弱体质。在 500 名男性对照中未发现该突变。体外功能表达研究表明，同聚R631S突变受体的电流极小或没有电流。异聚 GRIA2（138247）/R631S 受体改变了脱敏动力学。

.0003 智力发展障碍，X 连锁，综合症，WU 型
GRIA3，MET706THR
在患有 Wu 型 X 连锁综合症智力发展障碍（MRXSW；300699）的家庭中，有 2 名受影响的男性，Wu 等人（2007） 鉴定了 GRIA3 基因中的半合子 T 到 C 转变，导致 S2 配体结合域内的保守残基发生 met706 到 thr（M706T） 取代。患者有轻度至中度 MR、体质虚弱、肌肉体积差、远端肌无力和反射减退。在 500 名男性对照中未发现该突变。体外功能表达研究表明，同聚M706T突变受体的电流极小或没有电流。异质 GRIA2/M706T 受体改变了脱敏动力学。

.0004 智力发育障碍，X 连锁，综合症，WU 型
GRIA3，0.4-MB DEL
在 3 名患有 Wu 型 X 连锁综合症智力发育障碍（MRXSW；300699）的无关男性中，Wu 等人（2007） 在染色体 Xq25 上发现了一个 0.4 Mb 的缺失，其中 GRIA3 基因是唯一被删除的基因。患者有中度 MR、肌肉体积减少和反射减退。

.0005 智力发育障碍，X 连锁，综合症，WU 型
GRIA3，GLY630ARG
Philips 等人在来自芬兰一个大家庭（D174） 的 3 名患有 Wu 型 X 连锁综合征性智力发育障碍（MRXSW; 300699） 的男性中，（2014） 在 GRIA3 基因的外显子 12 中发现了 c.1888G-C 颠换，导致高度保守的残基处出现 gly630 到 arg（G630R） 的取代。该突变是通过 X 染色体外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分离。该突变根据 dbSNP（版本 138）、外显子组变异服务器和内部外显子组数据库进行筛选，在 135 个芬兰对照中未发现该突变。没有对该变体进行功能研究。这些患者患有严重的精神发育迟滞，伴有自闭症特征、癫痫发作、身材矮小、畸形特征和行为问题。

.0006 智力发展障碍，X 连锁，综合症，WU 型
GRIA3，ALA615VAL
Hamanaka 等人在一名患有 Wu 型 X 连锁综合征性智力发育障碍（MRXSW; 300699） 的 5 岁男孩中（2022） 在 GRIA3 基因中发现了一个从头半合子 c.1844C-T 转变（c.1844C-T, NM_000828.4），导致保守位点发生 ala615 到 val（A615V） 的取代。该突变通过三重全外显子组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。蛋白质模型表明，由于自由能转变增加，该突变可能导致蛋白质构象状态之间的异常转变。对转染含有带有 A615V 突变的 GRIA3 的载体的 HEK293 细胞的膜片钳研究表明，脱敏和失活的动力学缓慢，这可能允许更多的离子电流。滨中等人（2022） 的结论是该突变具有功能获得效应。