谷氨酰-tRNA酰胺转移酶亚基QRSL1； QRSL1

谷氨酰-tRNA 合酶（谷氨酰胺水解）样蛋白 1
谷氨酰-tRNA 酰胺转移酶，亚基 A；GATA
谷氨酰-tRNA-GLN 酰胺转移酶，亚基 A，线粒体

HGNC 批准的基因符号：QRSL1

细胞遗传学位置：6q21 基因组坐标（GRCh38）：6:106,629,578-106,668,417（来自 NCBI）

▼ 描述

QRSL1 基因编码谷氨酰-tRNA（Gln）酰胺转移酶蛋白复合物（GatCAB）的一个亚基，该亚基在线粒体谷氨酰胺酰 mt-tRNA（mt-tRNA（Gln））的正确氨酰化中发挥作用。酶复合物中的其他 2 个亚基是 GATB（603645）和 GATC（617210）。该复合物在线粒体翻译和蛋白质合成中发挥着重要作用（Friederich 等人总结，2018）。

▼ 基因功能

Nagao 等人（2009）发现重组人线粒体 GLURS（EARS2; 612799）作为非歧视性 glu-tRNA 合成酶发挥作用，谷氨酰化来自牛肝或人胎盘的线粒体 tRNA（glu）（MTTE; 590025）和 tRNA（gln）（MTTQ; 590030），形成丙氨酰化 glu-tRNA（gln）和正确氨酰化 gl n-tRNA（gln）。在第二个反应中，由 GATA（QRSL1）、GATB（603645）和 GATC（617210）组成的三聚 glu-tRNA（gln）酰胺转移酶复合物在酰胺供体（gln 或 NH（4+））存在下将 glu-tRNA（gln）转化为 gln-tRNA（gln）。HeLa 细胞中酰胺转移酶复合物的任何亚基的敲低，或缺乏酰胺供体，都会导致 glu-tRNA（gln）的积累。

▼ Mapping

Hartz（2016）根据 QRSL1 序列（GenBank AK001851）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 QRSL1 基因对应到染色体 6q21。

▼ 分子遗传学

Kohda 等人在 2 名同胞和一名不相关的合并氧化磷酸化缺陷 40（COXPD40；618835）的患者中进行了研究（2016）鉴定了 QRSL1 基因中的纯合或复合杂合错义突变（G133V, 617209.0001 和 G117E, 617209.0002）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。体外功能表达研究表明，与野生型相比，两种突变均导致转酰胺基活性严重受损，与功能丧失一致。这些患者属于 142 名 COXPD 患者的队列，他们接受了详细的基因研究。

在 2 名同胞中，由近亲土耳其父母出生（家庭 1），患有 COXPD40，Kamps 等人（2018）鉴定了 QRSL1 基因（617209.0003）中的纯合剪接位点突变。该突变是通过纯合性作图和外显子组测序的结合发现的，并通过桑格测序证实，与该家族中的疾病分离。对患者细胞的 PCR 分析证实，该突变导致剪接缺陷，其中 2 个异常转录本预计会导致移码和过早终止。野生型 cDNA 的存在量约为对照成纤维细胞中观察到的量的 40%。患者成纤维细胞显示出糖酵解和线粒体 OXPHOS 缺陷，可以通过转染野生型 QRSL1 来修复。

Friederich 等人在 2 名不相关的 COXPD40 患者中（2018）鉴定了 QRSL1 基因中的复合杂合变异体。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。一名患者（家族 2）存在错义（G133V；617209.0001）和无义突变（Y185X；617209.0004）。另一名患者（家族 3）在 QRSL1 中存在复合杂合突变，但在 MARS2（609728）和 RARS2（611524）基因（分别为 V527A 和 V375M）中也携带 2 个杂合错义变异，这两个基因也参与线粒体代谢。QRSL1 中的突变是从她父亲继承的 3 个顺式错义变体：c.587C-A，导致 thr196-to-asn（T196N）替换，c.590G-A，导致 arg197-to-lys（R197K）替换，以及 c.596C-A，导致 pro199 到 his（P199H）的取代；来自她母亲的 c.1279G-T 颠换和 c.1280C-T 转换，导致 ala427-to-leu（A427L）取代。一些错义变体高度保守，而另一些则不然。对家族 3 患者的各种组织进行的蛋白质印迹分析显示，对 QRSL1 蛋白表达没有影响。然而，酶促 GatCAB 全复合物（120 kD）在肌肉和心脏组织中始终不存在，但在培养的皮肤成纤维细胞中正常，这与患者呼吸链酶缺乏的模式相匹配。3号患者的样本显示线粒体翻译和线粒体DNA编码的蛋白质合成存在缺陷，骨骼肌和肝脏存在组织特异性差异，心脏组织的缺陷最为明显。体外谷氨酰胺撤除后，成纤维细胞显示出 OXPHOS 缺陷。使用患者中发现的人源化突变或酵母中的相应突变进行的研究表明，与对照组相比，这些突变导致了不同的生长缺陷和耗氧率降低。研究结果表明，GatCAB 活性降低会减少带谷氨酰胺的 mt-tRNA（Gln）的量，并干扰几乎所有 mtDNA 编码的 OXPHOS 亚基的线粒体翻译。弗里德里希等人（2018）假设表型变异可能与每个错义突变的残余活性水平有关，功能影响的严重程度反映在氨基酸保守性以及对蛋白质结构和功能的影响中，其中最严格保守的氨基酸与早期呈现相关。使用患者中发现的人源化突变或酵母中的相应突变进行的研究表明，与对照组相比，这些突变导致了不同的生长缺陷和耗氧率降低。研究结果表明，GatCAB 活性降低会减少带谷氨酰胺的 mt-tRNA（Gln）的量，并干扰几乎所有 mtDNA 编码的 OXPHOS 亚基的线粒体翻译。弗里德里希等人（2018）假设表型变异可能与每个错义突变的残余活性水平有关，功能影响的严重程度反映在氨基酸保守性以及对蛋白质结构和功能的影响中，其中最严格保守的氨基酸与早期呈现相关。使用患者中发现的人源化突变或酵母中的相应突变进行的研究表明，与对照组相比，这些突变导致了不同的生长缺陷和耗氧率降低。研究结果表明，GatCAB 活性降低会减少带谷氨酰胺的 mt-tRNA（Gln）的量，并干扰几乎所有 mtDNA 编码的 OXPHOS 亚基的线粒体翻译。弗里德里希等人（2018）假设表型变异可能与每个错义突变的残余活性水平有关，功能影响的严重程度反映在氨基酸保守性以及对蛋白质结构和功能的影响中，其中最严格保守的氨基酸与早期呈现相关。研究结果表明，GatCAB 活性降低会减少带谷氨酰胺的 mt-tRNA（Gln）的量，并干扰几乎所有 mtDNA 编码的 OXPHOS 亚基的线粒体翻译。弗里德里希等人（2018）假设表型变异可能与每个错义突变的残余活性水平有关，功能影响的严重程度反映在氨基酸保守性以及对蛋白质结构和功能的影响中，其中最严格保守的氨基酸与早期呈现相关。研究结果表明，GatCAB 活性降低会减少带谷氨酰胺的 mt-tRNA（Gln）的量，并干扰几乎所有 mtDNA 编码的 OXPHOS 亚基的线粒体翻译。弗里德里希等人（2018）假设表型变异可能与每个错义突变的残余活性水平有关，功能影响的严重程度反映在氨基酸保守性以及对蛋白质结构和功能的影响中，其中最严格保守的氨基酸与早期呈现相关。

▼ 等位基因变体（4 个选定示例）：

.0001 组合氧化磷酸化缺陷 40
QRSL1、GLY133VAL
Kohda 等人在 2 名同胞（先证者 Pt250）中，由近亲父母出生，合并氧化磷酸化缺陷 40（COXPD40；618835）（2016）在 QRSL1 基因中鉴定出纯合 c.398G-T 颠换（c.398G-T，NM_018292），导致 gly133 到 val（G133V）取代。患有类似疾病的无关患者（Pt860）被发现是 G133V 和 c.350G-A 转换的复合杂合子，导致 gly117-to-glu（G117E; 617209.0002）取代。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。根据 dbSNP（版本 137）、外显子组测序项目和 ExAC 数据库过滤变体。体外功能表达研究表明，与野生型相比，两种突变均导致转酰胺基活性严重受损，与功能丧失一致。这些患者属于 142 名 COXPD 患者的队列，他们接受了详细的基因研究。

Friederich 等人在患有 COXPD40 的患者（家庭 2）中（2018）鉴定了 QRSL1 基因中的复合杂合突变。该患者在 1 个等位基因上携带 G133V，在另一个等位基因上携带 c.555C-A 颠换，导致 tyr185-to-ter（Y185X; 617209.0004）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。作者指出，G133 位于靠近谷氨酰胺酶中心的环中，对于该区域的正确构象至关重要。

.0002 联合氧化磷酸化缺陷 40
QRSL1, GLY117GLU
用于讨论 QRSL1 基因中的 c.350G-A 转变（c.350G-A, NM_018292），导致 gly117-to-glu（G117E）取代，该取代在联合氧化磷酸化患者的复合杂合状态中发现Kohda 等人的 lation 缺陷 40（COXPD40；618835）（2016），参见 617209.0001。

.0003 联合氧化磷酸化缺陷 40
QRSL1, IVS7AS, AG, -3
Kamps 等人在 2 名同胞中，由近亲土耳其父母（家庭 1）出生，患有联合氧化磷酸化缺陷 40（COXPD40；618835）（2018）在 QRSL1 基因的内含子 7 中发现了纯合的 A 到 G 转变（c.850-3A-G, NM_018292.4）。该突变是通过纯合性作图和外显子组测序的结合发现的，并通过桑格测序证实，与该家族中的疾病分离。对患者细胞的 PCR 分析证实，该突变导致剪接缺陷，其中 2 个异常转录本预计会导致移码和过早终止。野生型 cDNA 的存在量约为对照成纤维细胞中观察到的量的 40%。患者成纤维细胞显示出糖酵解和线粒体 OXPHOS 缺陷，可以通过转染野生型 QRSL1 来修复。

.0004 联合氧化磷酸化缺陷 40
QRSL1, TYR185TER
用于讨论 QRSL1 基因中的 c.555C-A 颠换（c.555C-A, NM_018292），导致 tyr185-to-ter（Y185X）取代，该取代在联合氧化磷酸化患者的复合杂合状态中发现Friederich 等人的磷酸化缺陷 40（COXPD40；618835）（2018），参见 617209.0001。