CDK5 调节亚基相关蛋白 3； CDK5RAP3

LXXLL/含有亮氨酸拉链的 ARF 结合蛋白；LZAP
C53

HGNC 批准的基因符号：CDK5RAP3

细胞遗传学位置：17q21.32 基因组坐标（GRCh38）：17:47,967,904-47,981,781（来自 NCBI）

▼在脑 cDNA 文库的酵母 2 杂交筛选中使用 NCK5A（603460）作为诱饵进行克隆和表达，Ching 等人（2000）获得了 CDK5RAP3 的部分克隆，他们将其命名为 C53。Northern印迹分析检测到所有检查组织中的表达水平大致相同。清等人（2000）还克隆了全长大鼠 Cdk5rap3，它编码来自大脑 cDNA 文库的推导的 486 个氨基酸蛋白质。

通过主动脉 cDNA 文库的 PCR，Chen 等人（2002）克隆了CDK5RAP5，他们将其命名为IC53。推导的 419 个氨基酸蛋白质的计算分子量约为 46.3 kD。CDK5RAP3 具有 2 个亮氨酸拉链基序、几个假定的磷酸化和 N-肉豆蔻酰化位点，并且没有信号肽。Northern blot分析检测到3.2和2.0 kb转录本在所有正常组织中表达，其中3.2 kb转录本在外周血白细胞、肝脏和肾脏中表达最高，2.0 kb转录本在心脏中表达最高。两种转录物均在检查的所有肿瘤细胞系中表达。

▼ 基因结构

Chen 等人（2002）确定CDK5RAP3基因有12个外显子。

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通过基因组序列分析进行绘图，Chen 等人（2002）将 CDK5RAP3 基因定位到染色体 17q21.31。

▼ 基因功能

Ching 等（2000）确定大鼠 Cdk5rap3 被 Cdk5 激酶磷酸化（123831）。

通过原位杂交，Chen 等人（2002）发现Cdk5rap3在正常大鼠心脏的心室中弱表达。Cdk5rap3 在肾上腺素诱导的亚急性心力衰竭和冠状动脉结扎诱导的缺血后过度表达。它主要在衰竭大鼠心脏的血管内皮中表达。CDK5RAP3 转染人脐静脉内皮细胞系后增殖率增加。

Kwon 等人使用亲和纯化和质谱法（2010）鉴定出 NLBP（UFL1; 613372）是一种在转染的 HEK293 细胞中与 LZAP 相互作用的蛋白质。他们通过体外蛋白质下拉实验证实了这种相互作用。结构域分析表明，相互作用需要 NLBP 的 N 末端区域和 LZAP 的中心区域。通过小干扰 RNA（siRNA）敲低 NLBP 或 LZAP 会增加 MMP9（120361）的表达和 U2OS 细胞的侵袭性。蛋白质印迹分析检测到几种侵袭性肝细胞癌细胞系中 LZAP 和 NLBP 水平降低，但在非侵袭性细胞系中未发现。NLBP 抑制 NF-kappa-B（参见 164011）信号通路。NLBP 和 LZAP 共定位于细胞质中。两种蛋白质均被泛素化，

吴等人（2010）此前发现 C53 的过度表达会拮抗检查点激酶-1（CHK1; 603078），从而影响 G2/M 检查点并增强 DNA 损伤诱导的细胞死亡。通过免疫沉淀分析，他们发现表位标记的 C53 与 HEK293 细胞中的 DDRGK1（616177）和 RCAD（UFL1）相互作用。尺寸排阻色谱显示 RCAD 和 C53 与约 550 kD 的蛋白质复合物分离。还发现 C53 存在于 60 至 200 kD 的级分中。通过 siRNA 敲低 HeLa 或 U2OS 细胞中的 RCAD 导致 C53 和 DDRGK1 蛋白水平急剧下降，这显然是由于泛素介导的降解所致。相反，RCAD 的过度表达会抑制这些蛋白质的泛素化。RCAD 或 C53 的敲低都会增加基础活性和 TNF-α（TNFA; 191160）诱导的 NF-κ-B 活性。

▼ 动物模型

杨等人（2019）发现 Cdk5rap3 敲除小鼠出现肝脏发育不全和严重贫血，红细胞生成受损和出血，导致胚胎从胚胎第 16.5 天开始死亡。对野生型胎鼠肝脏的分析表明，Cdk5rap3 在肝细胞中特异性表达，主要在细胞质中，并参与其增殖和成熟以及胆管细胞分化。肝细胞特异性条件性 Cdk5rap3 敲除小鼠出生时存活，但出现肝脏发育不全并表现出断奶后致死性，表明 Cdk5rap3 在出生后肝细胞生长、增殖和功能成熟中发挥重要作用。对条件敲除小鼠的分析表明，肝脏发育不全，而不是贫血，是 Cdk5rap3 敲除小鼠胚胎致死的主要原因。低血糖也有影响。对小鼠肝细胞的质谱分析显示，Cdk5rap3 与 Ufl1（613372）相互作用，并充当 ufmylation 的底物接头，这表明 ufmylation 网络的失调可能是 Cdk5rap3 缺失小鼠肝脏发育不全的原因。对条件性基因敲除小鼠肝组织的蛋白质组学分析表明，Cdk5rap3 调节 ER 稳态，其缺失导致内质网应激并激活 Ire1-α（ERN1; 604033）和 Perk（EIF2AK3; 604032）信号通路。